Ксермело^® (Xermelo)

Телотристат является ингибитором L-триптофана гидроксилаз (ТФГ1 и ТФГ2, ограничивающих скорость биосинтеза серотонина). Серотонин играет важную роль в регуляции некоторых основных физиологических процессов, включая секрецию, моторику, воспаление и раздражение ЖКТ. Серотонин чрезмерно секретируется у пациентов с карциноидным синдромом. Благодаря ингибированию периферической ТФГ1 телотристат снижает выработку серотонина, облегчая тем самым симптомы, обусловленные карциноидным синдромом.

Применение телотристата для лечения диареи при карциноидном синдроме у пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями (НЭО) приводило к снижению 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК).

После перорального приема здоровыми добровольцами телотристата этил быстро всасывался и почти полностью превращался в телотристат. C_max телотристата этила в плазме достигались через 0.53-2 ч, а телотристата - через 1.5-3 ч после перорального приема. После приема однократной дозы 500 мг телотристата этила (вдвое превышающей рекомендуемую дозу) натощак у здоровых добровольцев среднее значение C_max и AUC_0-inf телотристата этила составляло 4.4 нг/мл и 6.23 нг×ч/мл соответственно. Средние значения C_max и AUC_0-inf для телотристата составили 610 нг/мл и 2320 нг×ч/мл соответственно.

У пациентов с карциноидным синдромом, получавших длительную терапию аналогом соматостатина, также наблюдалось быстрое превращение телотристата этила в телотристат. Наблюдалась высокая вариабельность (диапазон коэффициента вариабельности (CV, %) от 18% до 99%) общих фармакокинетических параметров телотристата этила и телотристата. Средние значения параметров фармакокинетики для телотристата этила и телотристата оставались неизменными между 24-й и 48-й неделями, что свидетельствует о достижении C_ss на 24-й неделе или ранее.

Прием телотристата этила в дозе 500 мг вместе с пищей с высоким содержанием жира приводил к более высокой экспозиции исходного вещества.

Телотристат связывается с белками плазмы крови человека более чем на 99%.

После перорального приема телотристат подвергается гидролизу под действием карбоксилэстераз до активного и основного метаболита. Единственным метаболитом телотристата (активным метаболитом), составляющим соответственно больше 10% от общего количества производных неизмененного вещества в плазме, является его окисленный декарбоксилированный дезаминированный метаболит, LP-951757. Системная экспозиция LP-951757 составляла около 35% системной экспозиции телотристата в исследовании баланса масс. LP-951757 был фармакологически не активен в отношении ТФГ1 in vitro.

После однократного перорального приема этил ¹⁴С-телотристата в дозе 500 мг было выведено приблизительно 93% дозы. Большая часть выводилась через кишечник, менее чем 1% - почками.

Кажущийся T_1/2 телотристата этила у здоровых добровольцев после перорального приема однократной дозы 500 мг этил ¹⁴С- телотристата составлял приблизительно 0.6 ч, а телотристата -5 ч. После приема в дозе 500 мг 3 раза/сут кажущийся конечный T_1/2 составил приблизительно 11 ч.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая доза - 250 мг 3 раза/сут.

По имеющимся данным клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель терапии. При отсутствии ответа у пациента в течение данного периода времени рекомендуется повторная оценка пользы и риска продолжения терапии.

Рекомендуется пересмотреть эффективность продолжения терапии у пациентов, не отвечающих на лечение в течение этого периода времени.

На основании наблюдаемой высокой межиндивидуальной вариабельности, нельзя исключить кумуляцию в подгруппе пациентов с карциноидным синдромом. Поэтому прием более высоких доз не рекомендуется.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Нарушения психики: часто - депрессия, подавленное настроение

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе, тошнота, повышение активности ГГТ; часто - вздутие живота, запор, метеоризм, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ; нечасто - копролиты, кишечная непроходимость.

Общие реакции: очень часто - слабость; часто - периферический отек, лихорадка.

Повышенная чувствительность к телотристату; печеночная недостаточность тяжелой степени; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.

Противопоказание: печеночная недостаточность тяжелой степени.

С осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.

Рекомендуется лабораторный мониторинг ферментов печени до и во время терапии телотристатом в соответствии с клиническими показаниями. Пациентов с нарушением функции печени следует постоянно контролировать на предмет нежелательных реакций и ухудшения функции печени. В случае подозрения на ухудшение функции печени, прием телотристата следует прекратить. Терапия телотристатом не должна возобновляться до выяснения причины нарушения функции печени.

В случае развития запора, следует повторно оценить применение телотристата и других сопутствующих методов лечения, влияющих на моторику кишечника.

Пациентам рекомендуется сообщать о любых симптомах депрессии, депрессивном настроении и снижении либидо своим лечащим врачам.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Телотристат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. После приема телотристата может возникнуть слабость.

Одновременное применение октреотида короткого действия с телотристатом способствовало значительному снижению системной экспозиции телотристата этила и телотристата. Октреотид короткого действия следует вводить минимум через 30 мин после приема телотристата, при необходимости их совместного применения.

Лоперамид вызывал уменьшение образования телотристата (активного метаболита) менее чем на 30% in vitro. В клинических исследованиях 3 фазы телотристат регулярно применялся с лоперамидом без влияния на профиль безопасности.

Телотристат индуцировал CYP2B6 in vitro. Одновременный прием телотристата может снизить эффективность лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP2B6 (например, вальпроевой кислоты, бупропиона, сертралина), за счет снижения их системной экспозиции. Рекомендуется мониторинг субоптимальной эффективности.

Одновременный прием препарата телотристата может снизить эффективность лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (например, мидазолам, эверолимус, сунитиниб, симвастатин, этинилэстрадиол, амлодипин, циклоспорин), уменьшая их системную экспозицию. Рекомендуется мониторинг субоптимальной эффективности.