Данные двух исследований 3 фазы мипомерсена представлены на научной сессии АСС

Genzyme, подразделение Группы санофи-авентис, и Isis Pharmaceuticals Inc. объявили сегодня о том, что данные двух исследований 3 фазы мипомерсена у пациентов с высоким уровнем холестерина на фоне гиполипидемической терапии были представлены на 60-й ежегодной научной сессии Американского колледжа кардиологии.

В исследовании с участием пациентов, страдающих тяжелыми формами гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (геСГ) мипомерсен приводил к снижению ЛПНП-С (основной критерий оценки эффективности) на 36 процентов, по сравнению с 13-процентным повышением данного показателя в группе плацебо (p<0.001). В данном исследовании, представленном сегодня доктором Жан-Клодом Тардиф (Jean-Claude Tardif) из Монреальского института сердца (Монреаль, Канада) также были достигнуты все дополнительные конечные точки. Частые нежелательные явления включали реакции в месте инъекции, гриппоподобные симптомы и повышение уровня печеночных трансаминаз, как и в предшествующих исследованиях.

"Нас вдохновляет потенциал мипомерсена в лечении пациентов, остро нуждающихся в новых вариантах терапии”, – сказала Паула Сотеропулос (Paula Soteropoulos), вице-президент и генеральный директор подразделения препаратов против сердечно-сосудистых заболеваний Genzyme. - "Мы намерены и дальше продолжать реализацию плана разработки и выведения на рынок мипомерсена, чтобы сделать это уникальное целенаправленное лечение доступным для пациентов, у которых существующие препараты неэффективны."

В данном двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовали 58 пациентов с тяжелыми формами геСГ уже принимавшие максимально переносимые дозы гиполипидемических препаратов. Пациенты с тяжелыми формами геСГ определялись как больные с уровнем ЛПНП-С ≥300 мг/дл или с уровнем ЛПНП-С ≥200 мг/дл в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС) или другими формами клинических атеросклеротических болезней. Пациентов рандомизированно распределили в соотношении 2:1 в группы получавших самостоятельно вводимые подкожные инъекции мипомерсена в дозировке 200 мг или плацебо еженедельно в течение 26 недель. Данное исследование проводилось на базе 26 центров в Северной Америке, Европе и Южной Африке.
 

У пациентов, получавших мипомерсен, средний исходный уровень ЛПНП-С составлял 276 мг/дл. В конце исследования у этих пациентов средний уровень ЛПНП-С составил 175 мг/дл, то есть среднее снижение ЛПНП-С составляет 101 мг/дл (36 процентов). Снижение, наблюдавшееся в рамках данного исследования, дополняло результаты, достигавшиеся на фоне приема максимально переносимых доз гиполипидемических препаратов.
 

У пациентов, получавших мипомерсен, также наблюдалось снижение уровня других атерогенных липидов, включая 36-процентное снижение аполипопротеина В (апо-В), по сравнению с 11-процентным повышением данного показателя в группе плацебо, 33-процентное снижение липопротеина а (Lp(a)), по сравнению с 1-процентным снижением в группе плацебо; 34-процентное снижение в группе не-ЛПВП-холестерина, по сравнению с 14-процентным повышением в группе плацебо; 28-процентное снижение общего уровня холестерина, по сравнению с 11-процентным повышением в группе плацебо (всего р<0,001). Результаты исследования основаны на анализе выборки всех изначально рандомизированных пациентов, получивших минимум 1 дозу препарата (вся анализируемая группа).

Из 39 пациентов, получавших терапию препаратом мипомерсен, 27 полностью прошли терапию, из 19 пациентов в группе плацебо 18 полностью прошли лечение. Восемь случаев преждевременного прекращения терапии в группе получавших мипомерсен было связано с развитием нежелательных явлений, характер которых был в целом сходен с таковым в предшествующих исследованиях. Прекращение терапии в группе плацебо было связано с нежелательными явлениями. Самыми частыми нежелательными явлениями были реакции в месте инъекции (90 процентов в группе получавших мипомерсен, 32 процента – в группе плацебо) и гриппоподобные симптомы (46 процентов в группе получавших мипомерсен, 21 процент – в группе плацебо). В период проведения исследования произошел один летальный случай в связи с острым коронарным синдромом у пациента, получавшего мипомерсен.
 

Отмечалось повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ) у пациентов, получавших мипомерсен, по характеру не отличавшееся от других исследований. В данном исследовании у 15 процентов пациентов, получавших мипомерсен, отмечалось устойчивое повышение уровня АЛТ более чем в три раза выше верхней границы нормы в течение периода проведения терапии. Устойчивость изменений определяли как повышенный уровень в течение двух последовательных измерений с интервалом минимум одна неделя. Ни у одного из пациентов не наблюдалось изменений показателей лабораторных тестов, свидетельствующих о клинически значимом нарушении функции печени или случаев, описываемых правилом Хай. В целом повышение уровня АЛТ, по-видимому, было связано с быстрым и более существенным снижением уровня ЛПНП-С.

“Все еще сохраняется неудовлетворенная потребность в новых гиполипидемических средствах для таких пациентов, как включенные в настоящее исследование,” – отметила доктор Мери МакГован (Mary McGowan) из Центра по лечению холестеринемии госпиталя Конкорд (Конкорд, Нью-Гэмпшир). “Это пациенты, которые получают максимально переносимые дозы существующих препаратов, но при этом не достигают целевых показателей терапии, оставаясь в группе высокого сердечно-сосудистого риска. Эти пациенты нуждаются в дополнительных гиполипидемических средствах, одним из которых потенциально может стать мипомерсен.”
 

Результаты исследования мипомерсена 3 фазы у пациентов с высоким уровнем холестерина, входящих в группу высокого риска ИБС, также были представлены в виде постера в рамках научной сессии АСС. В данном исследовании мипомерсен приводил к снижению ЛПНП-С, основного критерия оценки эффективности, на 37 процентов, в то время как в группе плацебо было достигнуто снижение на 5 процентов (p<0.001). В исследовании, представленном доктором Уильямом Кромвелем (William Cromwell) из Пресвитерианского института по изучению сердечно-сосудистых заболеваний (Шарлот, Северная Каролина) также были достигнуты все дополнительные конечные точки.  
 

В данном двойном-слепом плацебо-контролируемом исследовании принимали участие 158 пациентов с гиперхолестеринемией (ЛПНП-С ≥ 100 мг/дл), входящих в группу высокого сердечно-сосудистого риска, принимающих максимально переносимую дозу статина. Пациентов рандомизированно распределили в пропорции 2:1 в группы получавших подкожные инъекции мипомерсена или плацебо еженедельно в течение 26 недель. 
 

У пациентов, получавших мипомерсен, средний исходный уровень ЛПНП-С составил 123 мг/дл. В конце исследования у этих пациентов средний уровень ЛПНП-С составил 75 мг/дл, т.е. среднее снижение ЛПНП-С составило 48 мг/дл (37 процентов). У половины пациентов, получавших мипомерсен, был достигнут уровень ЛПНП-С ниже 70мг/дл, что является признанным целевым показателем для пациентов, относимых к группе высокого риска. Снижение, наблюдавшееся в рамках исследования, дополнило результаты, достигавшиеся у пациентов, получавших статины в максимально переносимой дозе. У пациентов, получавших мипомерсен, также наблюдалось статистически значимое снижение уровня апо-В, Lp(a)а, не-ЛПВП-холестерина и общего уровня холестерина. Результаты исследования основаны на анализе выборки всех изначально рандомизированных пациентов, получивших минимум 1 дозу препарата (вся анализируемая группа).

Из 105 пациентов, получавших терапию препаратом мипомерсен, 60 полностью прошли терапию, из 53 пациентов в группе плацебо 44 полностью прошли лечение. Двадцать шесть случаев преждевременного прекращения терапии в группе получавших мипомерсен было связано с развитием нежелательных явлений, характер которых был в целом сходен с таковым в предшествующих исследованиях. Прекращение терапии плацебо в двух случаях было связано с нежелательными явлениями. Самыми частыми нежелательными явлениями стали реакции в месте инъекции и гриппоподобные симптомы. В период проведения исследования произошел один случай смерти от острого инфаркта миокарда у пациента в группе плацебо. В течение посттерапевтического периода последующего наблюдения один пациент умер от печеночной недостаточности, токсической реакции на ацетаминофен, пневмонии и инфаркта миокарда через 149 дней после введения последней дозы мипомерсена.
 

Отмечалось повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ) у пациентов, получавших мипомерсен, по характеру не отличавшееся от других исследований. В данном исследовании у 10 процентов пациентов, получавших мипомерсен, отмечалось устойчивое повышение уровня АЛТ более чем в три раза выше верхней границы нормы в течение периода проведения терапии. Устойчивость изменений определяли как повышенный уровень в течение двух последовательных измерений с интервалом минимум одна неделя. По результатам МРТ у пациентов, получавших мипомерсен, отмечалось умеренное повышение от исходных значений жировой фракции в печени, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В целом, повышение уровня АЛТ, по-видимому, было связано с быстрым и более существенным снижением уровня ЛПНП-С, и в течение шестимесячного периода последующего наблюдения после прекращения терапии показатели возвращались к исходным, также как и уровень липидов, включая ЛПНП-С, апо-В и Lp(a).