Новые возможности в применении препарата Прадакса®

 

В журнале New England Journal of Medicine были опубликованы результаты исследований RE-MEDY^TM и RE-SONATE^TM, в которых препарат Прадакса^® (дабигатрана этексилат) изучался в качестве средства долгосрочной профилактики тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Результаты исследований показали, что препарат Прадакса^® в дозе 150 мг 2 раза в день оказался эффективным для долгосрочной профилактики рецидива венозных тромбоэмболий после состоявшегося в анамнезе аналогичного события, сохраняя при этом благоприятный профиль безопасности.[1]

В исследовании RE-SONATE^TM прием препарата Прадакса^® приводил к снижению риска рецидива тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии на 92% в сравнении с группой плацебо.¹ В исследовании RE-MEDY^TM риск развития клинически значимых кровотечений на фоне терапии препаратом Прадакса^® был на 46% ниже (включая крупные кровотечения), чем в группе варфарина, обеспечивая при этом аналогичную профилактическую эффективность в отношении рецидивов венозных тромбоэмболий.¹

Дополнительные данные по наблюдательному периоду после окончания исследования RE-SONATE^TM, представленные на Конгрессе Американского Общества гематологов (ASH) в 2012 г., показали, что терапия препаратом Прадакса^® для профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии сохраняет свою остаточную эффективность в течение 1 года по окончании периода активного лечения, который также был включен в анализ.⁴

 

Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии являются венозными тромботическими событиями, индуцированными образованием тромба в кровеносных сосудах.^5,6 Венозные тромбоэмболии занимают третье место по частоте среди сердечно-сосудистых событий после ишемической болезни сердца и инсульта.⁷ Более 750 000 венозных тромбоэмболий ежегодно регистрируется в 6 крупных европейских странах (Франция, Германия, Италия, Испания, Швеция, Великобритания)⁸, а в США ежегодно происходит более 900 000 тромбоэмболий.⁹ Результаты исследований показали, что риск рецидива венозных тромбоэмболий проградиентно увеличивается у пациентов, не получающих стандартной терапии, с 11% в течение первого года до 40% в течение следующих 10 лет.¹⁰ В этой связи, долгосрочная профилактика подобных событий может принести пациентам существенную пользу.

 

«Новые результаты исследований RE-MEDY и RE-SONATE позволяют считать дабигатран эффективным средством для профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии после уже произошедшего события», - говорит профессор Сэм Шульман из отделения гематологии и тромбоэмболий и факультета медицины Университета Макмастера (Канада). – «Они подтверждают эффективность и благоприятный профиль безопасности дабигатрана, продемонстрированные в ходе исследования RE-COVER, в котором дабигатран показал аналогичную варфарину эффективность в сочетании с достоверно меньшим числом клинически значимых кровотечений при лечении острых венозных тромбоэмболий».

 

Новые результаты были получены в ходе двух двойных слепых рандомизированных исследований – RE-MEDY^TM и RE-SONATE^TM,– в которых изучалась долгосрочная профилактика рецидивов тромбозов и тромбоэмболии легочной артериии при использовании препарата Прадакса. В исследования включались пациенты, которым лечение проводилось не менее 3 месяцев. В ходе исследованияRE-MEDY^TM 2 856 пациентов были рандомизированы в группы приема препарата Прадакса^® и варфарина в течение периода до 36 месяцев максимально. В ходе исследования RE-SONATE^TM 1 343 пациента были рандомизированы в группы приема препарата Прадакса^® и плацебо в течение 56 месяцев с дополнительным периодом наблюдения за долгосрочной профилактикой рецидивов событий в течение 12 месяцев после завершения исследования.

 

Основные результаты двух двойных слепых рандомизированных исследований продемонстрировали следующие факты:¹ 

·        Исследование RE-SONATE^TM: снижение риска рецидива тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии на 92% на фоне терапии препаратом Прадакса^® в сравнении с плацебо: 0,4% vs. 5,6% (P<0.001 для преимущества).

·        Исследование RE-MEDY^TM: Препарат Прадакса^® продемонстрировал аналогичную варфарину эффективность, на фоне приема которого отмечалась низкая частота рецидивов венозных тромбоэмболий: 1,8% vs. 1,3% (P=0.01 для не меньшей эффективности).

·        В обоих исследованиях была отмечена низкая частота всех кровотечений на фоне терапии препаратом Прадакса^® с крупными кровотечениями у 2 пациентов в исследовании RE-SONATE^TM и 13 пациентов в исследованииRE-MEDY^TM из более чем 2000 пациентов, получавших препарат Прадакса®

·        Исследование RE-MEDY^TM: на фоне терапии препаратом Прадакса^® было отмечено на 46% меньше клинически значимых кровотечений (включая крупные кровотечения) в сравнении с варфарином:

o      Достоверно меньшее число клинически значимых кровотечений (включая крупные кровотечения) на фоне терапии препаратом Прадакса^® в сравнении с варфарином: 5,6% vs. 10,2% (снижение ОР на 46%, p<0.001)

o      Тенденция к меньшему числу крупных кровотечений на фоне терапии препаратом Прадакса: 0,9% vs. 1,8% (снижение ОР на 48%, p=0.06)

·        Исследование RE-SONATE^TM:

o      Число пациентов с крупными кровотечениями: 2 пациента на терапии препаратом Прадакса® vs. 0 пациентов на терапии плацебо

o      Более высокая частота крупных и клинически значимых кровотечений в сравнении с плацебо (5,3% vs. 1,8%; p= 0.001)

·        В исследовании RE-SONATE^TM была зафиксирована сопоставимая частота острых коронарных синдромов (ОКС) в группе препарата Прадакса® и в группе плацебо (0,1% vs. 0,2%), в то время как в исследовании RE-MEDY^TM в группе дабигатрана была отмечена большая частота острых коронарных синдромов (13 пациентов, 0,9%) в сравнении с группой варфарина (3 пациента, 0,2%)

 

Клинический опыт применения препарата Прадакса® продолжает расширяться и в настоящее время насчитывает более 1,3 миллиона пациенто-лет по всем зарегистрированным показаниям.^11-17

 

 

Препарат Прадакса^® (дабигатрана этексилат) в настоящее время не имеет зарегистрированного показания лечения острых эпизодов тромбозов или вторичной профилактики тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

 

 

Венозные тромбоэмболии имеют два наиболее частых клинических проявления: тромбоз глубоких вен (ТГВ) и его жизнеугрожающее осложнение – тромбоэмболию легочных артерий (ТЭЛА).⁵ Венозный тромбоз происходит при образовании сгустка крови (тромба) в просвете вены. Наиболее часто тромб формируется в глубоких венах нижних конечностей или тазовых венах. Эмболии происходят, если тромб или его фрагмент отрывается от места образования и с током крови перемещается по сосудам. Если тромб попадает в легкие, то это может привести к такому жизнеугрожающему осложнению, как тромбоэмболия легочной артерии.⁶

Венозные тромбоэмболии занимают третье место в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости после ишемической болезни сердца и инсульта.⁷ Более 750 000 венозных тромбоэмболий ежегодно регистрируются в шести крупнейших европейских странах (Франция, Германия, Италия, Испания, Швеция, Великобритания)⁸ и более 900 000 событий – в США.⁹ Статистика по шести европейским странам демонстрирует, что от венозных тромбоэмболий умирает больше людей, чем от СПИДа, рака молочной железы, рака предстательной железы и дорожно-транспортных происшествий вместе взятых.⁸

Кроме того, почти у 60% пациентов с тромбозом глубоких вен развивается хронический постромботический синдром в течение ближайших 2 лет, а у 4% пациентов с тромбоэмболией легочной артерии возникает хроническая легочная гипертензия.^17,18,19

Принимая во внимание распространенность, заболеваемость, смертность и осложнения, связанные с венозными тромбоэмболиями, последние считаются крайне затратными для бюджета систем здравоохранения во всем мире. Ежегодно на мероприятия, связанные с диагностикой и лечением венозных тромбоэмболий, в Европе тратится 3,07 миллиардов евро⁵, а в США до 15,5 миллионов долларов. ²⁰

Дабигатрана этексилат находится на передней линии нового поколения пероральных антикоагулянтов, известных как прямые ингибиторы тромбина²¹, восполняя необходимость в препаратах для профилактики и лечения острых и хронических тромбоэмболий. Мощное антитромботическое действие прямых ингибиторов тромбина достигается за счет специфичной блокады активности тромбина (как свободного, так и связанного с тромбом) – ключевого фермента, участвующего в образовании сгустка крови (тромба).²² В отличие от антагонистов витамина К, которые действуют опосредованно через различные факторы свертывающей системы крови, дабигатрана этексилат обеспечивает эффективный, прогнозируемый и постоянный антикоагулянтный эффект благодаря низкому потенциалу взаимодействия с лекарственными препаратами и пищевыми продуктами без необходимости рутинного мониторинга параметров гемостаза и коррекции дозы.

В России в настоящее время препарат Прадакса® одобрен к применению для профилактики венозных тромбоэмболий после ортопедических операций, а также для профилактики инсульта, системных эмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий и одним или более факторами сердечно-сосудистого риска (инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная эмболия в  анамнезе; фракция выброса левого желудочка < 40%, симптомы сердечной недостаточности 2 и > функционального класса по NYHA; возраст ≥ 75 лет; возраст ≥ 65 лет в сочетании с сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца или артериальной гипертензией)²³.

 

Программа клинических исследований оценки эффективности и безопасности дабигатрана этексилата включает в себя:

·         Первичную профилактику венозных тромбоэмболий у пациентов, перенесших плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного суставов

·         Лечение острых венозных тромбоэмболий

·         Вторичную профилактику венозных тромбоэмболий

·         Профилактику инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий

Компания Boehringer Ingelheim является одной из 20 ведущих мировых фармацевтических компаний. Штаб-квартира компании находится в городе Ингельхайм (Германия); компания имеет 145 филиалов и в ней работают более 44 000 сотрудников. С момента своего основания в 1885 г., компания, будучи продуктом семейного бизнеса, ведет исследовательскую деятельность, разработку, производство и выводит на рынок новые препараты высокого качества для медицины и ветеринарии.

Центральным элементом внутренней культуры компании Boehringer Ingelheim является социальная ответственность. Вовлечение в социальные проекты, забота о своих сотрудниках и их семьях, а также обеспечение равных возможностей закладывает основы для глобальных действий.

Творческое сотрудничество и взаимное уважение в сочетании с защитой окружающей среды являются ключевыми позициями любой деятельности компании Boehringer Ingelheim.

В 2011 году общая выручка компании Boehringer Ingelheim составила около 13,2 млрд. евро. Затраты на исследовательскую деятельность и разработку новых препаратов составили  23,5% вырученной прибыли.  

 

1.       Schulman S, et al. Dabigatran in the extended treatment of venous thromboembolism: comparison with warfarin and placebo. N Engl J Med. 2013;368:709-18

2.       Schulman S, et al. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thomboembolism. N Engl J Med. 2009;361:2342-52.

3.       Schulman S, et al. A Randomized Trial of Dabigatran Versus Warfarin in the Treament of Acute Venous Thromboembolism (RE-COVER II). 2011;118: Oral presentation from Session 332: Antithrombotic Therapy 1. Presented on 12 December at the American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting 2011.

4.       Schulman S, et al. Benefit of Extended Maintenance Therapy for Venous Thromboembolism with Dabigatran Etexilate is Maintained over 1 Year of Post-Treatment Follow-up. Poster 21 from Session 332: Antithrombotic Therapy 1. Presented on 8 December at the American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting 2012.

5.       Coalition to Prevent VTE. The Burden of VTE. Available at: http://www.coalitiontopreventvte.org/INDEX_CFM/T/THE_BURDEN_OF_VTE/OBJECTID/866876ED_1422_16B3_78D29387FBC3/VID/9E7D3566_C09F_296A_6111019937AE/CONTAINERID/666415AA_C09F_296A_61DB66942768/DISPLAYMETHOD/DISPLAY_ARTICLE.HTM Last accessed January 2013

6.       Centers for Disease Control. Are You at Risk for Deep Vein Thrombosis? Available at: www.cdc.gov/Features/Thrombosis/index.html Last accessed January 2013

7.       Goldhaber, SZ. Pulmonary Embolism Thrombolysis: A Clarion Call for International Collaboration. JACC. 1992:19:246 - 7

8.       Cohen AT, et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. Thromb Haemost. 2007;98:756–64.

9.       Roger VL, et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2012 Update: A Report from the American Heart Association. Circulation. 2012;125(1):e2-e220

10.    Prandoni P, et al.The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort in 1,626 patients. haematologica. 2007;92:199-205.

11.    Pradaxa®, European Summary of Product Characteristics, 2013.

12.    Connolly SJ, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.

13.    Connolly SJ, et al. Newly Identified Events in the RE-LY Trial. N Engl J Med. 2010;363:1875-6.

15.    Eriksson BI, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5:2178–85.

16.    Eriksson BI, et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II). Thromb Haemost. 2011;105:721-29.

17.    Boehringer Ingelheim. Data on file.

18.    Ashrani AA, Heit JA. Incidence and cost burden of post-thrombotic syndrome. J Thromb Thrombolysis 2009;28:465-76.

19.    Pengo V, et al. Incidence of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension after Pulmonary Embolism. NEJM. 2004;350:2257-64.

20.    Medscape. Anticoagulation Therapy for Venous Thromboembolism. Medscape General Medicine. 2004;6,(3)5.

21.    Di Nisio M, et al. Direct Thrombin Inhibitors. N Engl J Med. 2005;353(10):1028-40.

22.    Sorbera LA, et al. Dabigatran/Dabigatran etexilate. Drugs Future. 2005; 30(9):877-885.

23.    Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Прадакса

---