Новый препарат для лечения гемофилии А показал положительные результаты в исследованиях III фазы

• Профилактическая терапия препаратом эмицизумаб показала значимое преимущество в отношении уменьшения эпизодов кровотечений в двух регистрационных исследованиях
• Результаты исследования HAVEN1 у взрослых и подростков и промежуточные результаты исследования HAVEN2 у детей будут представлены на 26-м конгрессе Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH)

Компания «Рош» объявляет о положительных результатах первичного анализа данных исследования III фазы HAVEN 1 с участием взрослых и подростков, а также результаты промежуточного анализа данных исследования III фазы HAVEN 2 с участием детей. Оценка эффективности еженедельного подкожного применения препарата эмицизумаб в профилактическом режиме проводилась у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А. Результаты исследований будут представлены на 26-м конгрессе Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) в Берлине (Германия).

В исследовании III фазы HAVEN 1 сравнивалась эффективность профилактической терапии препаратом эмицизумаб с терапией «по требованию» препаратами шунтирующего действия. Анализ результатов первичной конечной цели показал статистически значимое снижение частоты кровотечений, потребовавших проведения гемостатической терапии. Так, в группе пациентов, получавших профилактическую терапию эмицизумабом (группа А, 35), наблюдалось снижение частоты кровотечений на 87% (относительный риск [RR]=0,13, p<0,0001) по сравнению с лечением «по требованию» препаратами шунтирующего действия.

Медиана наблюдения составила 31 неделю. При этом у 62,9% пациентов в группе эмицизумаба эпизоды кровотечения, требовавшие назначения гемостатической терапии,  отсутствовали. Аналогичный показатель в группе контроля составил 5,6%. Значимое преимущество  терапии эмицизумабом по сравнению с группой контроля было отмечено при анализе всех вторичных конечных точек: снижение всех эпизодов кровотечений на 80% (RR=0,20, p<0,0001), спонтанных кровотечений на 92% (RR=0,08, p≤0,0001), кровоизлияний в суставы на 89% (RR=0,11, p=0,0050), кровоизлияний в суставы-мишени на 95% (RR=0,05, p=0,0002). Анализ результатов  качества жизни показал достоверное улучшение в группе пациентов, получавших терапию эмицизумабом. Оценка качества жизни проводилась через 25 недель после включения в исследование и включала: качество жизни, связанное с состоянием здоровья (HRQoL), анализ физического здоровья и общий балл по Haem-A-Qol, визуальную аналоговую шкалу EQ-5D-5L, а также общий индекс состояния здоровья.

В группе дополнительного набора (группа С, n=49) пациентам, раннее получавшим терапию препаратами шунтирующего действия, была назначена терапия эмицизумабом в профилактическом режиме. Часть пациентов в этой группе (n=24) ранее участвовали в неинтервенционном исследовании, что позволило провести первый в своем роде сравнительный анализ на одной группе пациентов. Таким образом, у пациентов, получавших терапию эмицизумабом, наблюдалось снижение частоты кровотечений на 79% (RR=0,21, p=0,0003) по сравнению с профилактической терапией препаратами шунтирующего действия, которую они получали ранее.

Наиболее частыми нежелательными явлениями (>5% пациентов) в группе эмицизумаба были реакции в месте инъекции, головная боль, утомляемость, инфекции верхних дыхательных путей и артралгия. Как сообщалось ранее, у 5 пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления: тромбоэмболические осложнения (ТО) наблюдались в 2 случаях, 3 случая развития тромботической микроангиопатии (ТМА) в группе эмицизумаба. Все случаи ТО, ТМА возникали при приеме неоднократных высоких доз препаратов шунтирующего действия (активированного концентрата протромбинового комплекса), когда он использовался для купирования спонтанных кровотечений.

Промежуточные результаты несравнительного исследования HAVEN 2 у детей младше 12 лет с ингибиторной формой гемофилии А, у которых проводилась профилактика эмицизумабом, согласуются с положительными результатами исследования HAVEN 1. В данное исследование было включено 19 пациентов: 8 из них перешли из неинтервенционной программы (7 детей получали профилактическое лечение препаратами с шунтирующим механизмом действия в профилактическом режиме, 1 – «по требованию»). Медиана периода лечения составила 12 недель, по истечению которых только у одного пациента было зарегистрировано кровотечение, потребовавшее проведения гемостатической терапии. При этом ни одного кровоизлияния в суставы, мышцы не наблюдалось. Сравнительный          анализ эффективности внутри одной группы показал, что у всех пациентов достигнуто 100% снижение частоты кровотечений на терапии эмицизумабом (в рамках неинтервенционной программы годовой показатель частоты кровотечений (ABR) определялся в диапазоне от 0 до 34,24). Оценка фармакокинетических параметров в рамках исследования показала возможность сходного режима дозирования для детей, подростков и взрослых. Наиболее частыми НЯ при применении эмицизумаба в исследовании HAVEN 2 были реакции в месте инъекции легкой степени, симптомы простуды (назофарингит).

Об исследовании HAVEN 1 (NCT02622321)

HAVEN 1 представляет собой рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы по оценке эффективности, безопасности и фармакокинетики препарата эмицизумаб у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А в режиме профилактической терапии по сравнению с терапией «по требованию» препаратами шунтирующего действия. В исследование были включены 109 пациентов с гемофилией А (в возрасте 12 лет и старше) с ингибиторами к фактору VIII, которые ранее получали лечение препаратами шунтирующего действия в режиме профилактической терапии или «по требованию».

Пациенты, ранее получавшие лечение препаратами шунтирующего действия «по требованию», были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения профилактического лечения препаратом эмицизумаб (группа А) и в группу без профилактического лечения (группа B). Пациенты, ранее получавшие профилактическое лечение препаратами шунтирующего действия, были включены в другую группу терапии эмицизумабом (группа С). В группе дополнительного набора (группа D) пациентам, раннее получавшим терапию препаратами шунтирующего действия (профилактическая терапия или «по требованию»), была также назначена терапия эмицизумабом. Допускалось назначение препаратов шунтирующего действия «по требованию» в группе эмицизумаба (гемостатическая терапия при кровотечениях).

Первичной конечной целью исследования являлось количество кровотечений в динамике при лечении эмицизумабом в режиме профилактической терапии (группа А) по сравнению с отсутствием профилактики (группа B). Вторичные конечные цели включали частоту всех кровотечений, частоту кровоизлияний в суставы, частоту спонтанных кровотечений, частоту кровоизлияний в суставы-мишени, качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL) и состояние здоровья, сравнение частоты кровотечений внутри одной группы пациентов (группа C). В исследовании также оценивались безопасность и фармакокинетика.

В таблице приведены основные результаты исследования HAVEN 1, которые будут представлены на ISTH.

*Модель отрицательной биномиальной регрессии

Об исследовании HAVEN 2 (NCT02795767)

HAVEN 2 – несравнительное многоцентровое открытое исследование III фазы по оценке эффективности, безопасности и фармакокинетики еженедельного подкожного введения эмицизумаба в режиме профилактической терапии. Медиана периода лечения составила 12 недель. Промежуточный анализ включал в себя данные по 19 пациентам младше 12 лет с ингибиторной формой гемофилии А. Первичной конечной целью исследования является количество кровотечений в динамике на терапии эмицизумабом. Вторичные конечные цели включают безопасность, фармакокинетику, качество жизни, связанное с состоянием здоровья (HRQoL) и суррогатный HRQoL с аспектами бремени опекуна. В заключительный анализ, запланированный на период после 52 недель лечения эмицизумабом, будут включены 60 детей.

О препарате эмицизумаб (ACE910)

Эмицизумаб - биспецефичное моноклональное антитело, способное связываться с факторами свертывания IXa и X, что позволяет восстановить естественный каскад свертывания крови. Эмицизумаб можно вводить подкожно, путем инъекции готового к использованию раствора, с периодичностью один раз в неделю. Препарат эмицизумаб изучался в исследованиях III фазы у пациентов в возрасте 12 лет и старше, как с наличием ингибиторов к фактору VIII, так и без них, и у детей в возрасте до 12 лет при наличии ингибиторов к фактору VIII. В следующих исследованиях будут изучаться схемы дозирования с меньшей частотой введения. В рамках программы разработки оцениваются потенциальные возможности эмицизумаба в решении существующих нерешенных медицинских проблем, таких как короткий срок действия существующих препаратов, частые болезненные внутривенные инфузии, затрудненный венозный доступ, появление ингибиторов к фактору VIII. Эмицизумаб был создан компанией Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. и в настоящее время совместно разрабатывается компаниями Chugai, Genentech и «Рош».

О гемофилии А

Гемофилия А является серьезным наследственным заболеванием, связанным с нарушением функции свертывания крови, что приводит к неконтролируемым и часто спонтанным кровотечениям. Гемофилией А страдают примерно 320 тысяч человек во всем мире, примерно 50-60% которых имеют тяжелую форму заболевания. У больных с гемофилией А отсутствует, или имеется в недостаточном количестве так называемый фактор VIII – белок, участвующий в свертывании крови. Когда кровотечение случается у здорового человека, фактор VIII объединяет факторы свертывания крови IXa и X, что является важным шагом в формировании сгустка крови и остановке кровотечения. В зависимости от тяжести заболевания, у пациентов с гемофилией А могут часто возникать кровотечения, особенно в суставах или мышцах. Эти кровотечения могут представлять значительную проблему для здоровья, поскольку они часто вызывают боль и могут привести к хроническому отеку, деформации, уменьшенной подвижности и долговременному поражению сустава. Кроме влияния на качество жизни человека, такие кровотечения могут угрожать жизни в случае, если затронуты жизненно важные органы, такие как мозг. Серьезным осложнением в лечении является выработка ингибиторов к препаратам, замещающим фактор VIII. Ингибиторы представляют собой антитела, вырабатываемые иммунной системой организма, которые связываются с замещающим фактором VIII и блокируют его эффективность, что затрудняет, или делает невозможным достижение уровня фактора VIII, достаточного для контроля кровотечения. Большинству пациентов с гемофилией А с наличием ингибиторов для контроля кровотечений требуются вливания ПОД «по потребности» (эпизодически) или в качестве профилактики. Известно, что этот подход является менее эффективным и прогнозируемым, чем заместительная терапия фактором VIII у больных с гемофилией А без ингибиторов.