Последние выводы и рекомендации EMA и FDA в отношении нитрозаминов

Последние годы новостные ленты регулярно публикуют информацию о выявлении нитрозаминов в АФС и ГЛФ. С чем связан всплеск обнаружения N-нитрозаминовых примесей в 2018-2020 гг., каковы причины присутствия нитрозаминов в АФС и в готовом лекарственном препарате, какие рекомендации дают мировые агентства по выявлению нитрозаминов, представила на предконференции Евразийского отделения ISPE региональный директор CMC, MERCK (Ирландия) Маргарет Лихе (Margaret Leahey).

Более двух лет назад FDA (Food & Drug Association)  обнаружила в некоторых видах лекарственных средств N-нитрозаминовые примеси. К октябрю 2020 г. EMA (European Medicines Agency) и компетентные государственные органы рекомендовали держателям регистрационных удостоверений (MAH) выполнять испытания производимых лекарственных препаратов, содержащих метформин, перед их выпуском на рынок на присутствие нитрозаминов. 27 октября 2020 г. EMA выпустило план внедрения опыта, приобретенного в процессе работы с присутствием N-нитрозаминовых примесей в сартановых лекарственных препаратах. Этот план включает 40 рекомендаций с определенными планами-графиками для внедрения. 13 ноября текущего года EMA согласовало рекомендации для сартанов
с рекомендациями и для других лекарственных препаратов. Еще ранее, в сентябре 2020 г. FDA выпустило руководство по контролю примесей нитрозаминов в лекарственных препаратах для медицинского применения, согласно которому сегодня в препаратах наиболее часто идентифицируются следующие 7 примесей нитрозаминов:

Региональный директор CMC, MERCK (Ирландия) Маргарет Лихе (Margaret Leahey) на основе анализа руководств FDA и EMA среди причин присутствия нитрозаминов в АФС и в готовом лекарственном препарате отмечает:

• использование натрия нитрита (NaNO₂) или других нитрозирующих агентов в присутствии вторичных или третичных аминов или четвертичных аммониевых солей, или же в комбинации с реактивами, растворителями и катализаторами, которые поддаются разложению до вторичных или третичных аминов
• загрязнение от материалов блистерной упаковки
• перекрестное загрязнение из-за выполнения различных процессов на одной и той же линии, а также из-за ошибок, связанных с работой оператора, например неправильного разделения фаз (АФС) и загрязненных растворителей, или производственного оборудования

Как предотвратить присутствие N-нитрозаминов в лекарственных средствах?

Как отметила Маргарет Лихе, CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) выпустило 11 рекомендаций, среди которых указано, что риск присутствия нитрозаминов должны оценивать MAH/заявители на регистрацию препаратов. «При наличии риска необходимо провести подтверждающее испытание, как указано в опубликованном документе «Вопросы и ответы», – поясняет г-жа Лихе. – При этом, оценка должна охватывать процессы производства активных фармацевтических субстанций и готового препарата.
При выявлении риска следует рассмотреть причины и необходимость подтверждающего испытания готового препарата. При оценке биологических лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание следующие факторы риска:

• Биологические препараты, содержащие фрагменты, синтезированные химическим путем 
• При наличии факторов риска, сходных с факторами риска, сопутствующими активным фармацевтическим субстанциям, синтезированным химическим путем 
• Биологические препараты, в процессе переработки которых преднамеренно добавляются нитрозирующие реактивы, или биологические препараты, которые упакованы в определенные первичные упаковочные материалы,
  например блистерные упаковки, содержащие нитроцеллюлозу».

При обнаружении нитрозамина рекомендуется рассчитывать предельное значение, указанное в принципах ICH M7(R1) для веществ «когорты, вызывающей опасения», с учетом ежедневного воздействия на протяжении всей жизни. «CHMP не рекомендует подход, предусматривающий менее чем пожизненное воздействие (LTL), из-за возможного риска превышения индивидуальной способности к репарации ДНК при кратковременном воздействии высокотоксичных нитрозаминов, – подчеркивает Маргарет Лихе. – При обнаружении в готовом лекарственном препарате более одного N-нитрозамина (или его действующего вещества) следует убедиться, что общий риск получения суммы всех выявленных N-нитрозаминов не превышает риска 1 из 100 000 в течение всей жизни. Кроме того, можно использовать альтернативный подход, при котором сумма всех обнаруженных N-нитрозаминов не превышает предельного содержания самого активного идентифицированного N-нитрозамина».

Есть у международных агентств и рекомендации для препаратов, не описанных ICH M7(R1) – например, в отношении лекарственных препаратов, предназначенных для лечения на терминальной стадии рака, или препаратов, в которых действующее вещество является генотоксичным. «Контроль примесей N-нитрозамина в готовых лекарственных препаратах, предназначенных только для лечения на терминальной стадии рака, следует осуществлять в соответствии с требованиями ICH Q3 A (R2) и ICH Q3B(R2). Если фармацевтическая субстанция в терапевтических концентрациях сама по себе является генотоксичной, контроль примесей N-нитрозаминов следует осуществлять, руководствуясь нормами для немутагенных примесей согласно ICH M7(R1)», – пояснила Маргарет Лихе.

Если говорить о фармсубстанциях, то здесь MAH также должны внедрять стратегию контроля N-нитрозаминов, в которую следует включить текущие и перспективные меры по минимизации риска образования нитрозаминов/загрязнения какими-либо нитрозаминами и по контролю любого будущего изменения, которое может повлиять на этот риск: 

• Оцените риск для фармацевтической субстанции и готовых лекарственных препаратов
• Убедитесь в том, что производство и контроль препаратов осуществляется в соответствии с требованиями Статьи 23/Приложения 1/Статьи 16, и этот процесс и контроль предотвращают или уменьшают присутствие N-нитрозаминов.
• Убедитесь в том, что производство фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, используемых в готовых лекарственных препаратах, осуществляется в соответствии с требованиями Надлежащей производственной практики, указанными в Статье 46 (f) Директивы 2001/83/ЕС. 

Что рекомендует FDA производителям АФС для снижения присутствия примесей нитрозаминов?

Для снижения присутствия примесей нитрозаминов за счет оптимизации схемы процесса во время прохождения пути синтеза в руководстве FDA указаны следующие шаги:

1. Рассмотреть возможность удаления этапов «гашения»
2. Провести аудит поставщика и мониторинг материалов, подверженных риску, и при необходимости установить меры контроля и дополнительные нормы для материала, подверженного риску.
3. Рекомендации по использованию регенерированных материалов для предотвращения перекрестного загрязнения
4. Рассмотреть применение используемой питьевой воды и риска содержания нитрозаминов в воде или из загрязненной окружающей среды
5. Использование повторной обработки и переработки АФС для контроля содержания нитрозаминовых примесей.

Полный доклад Маргарет Лихе был представлен на сессии «Совершенствование нормативной базы производства ЛС в ЕАЭС и мире и текущие регуляторные тенденции», партнером которой выступил международный производитель промышленного и лабораторного оборудования для фармацевтической отрасли – ООО «Сарториус Стедим РУС».