Эгипрес^® (Egipres) инструкция по применению

Амлодипин

Механизм действия

Амлодипин - производное дигидропиридина. Связываясь с дигидропиридиновыми рецепторами, блокирует медленные кальциевые каналы, ингибирует трансмембранный переход кальция внутрь клеток гладких мышц сосудов и сердца (в большей степени - в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Оказывает антигипертензивный и антиангинальный эффекты.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов.

Фармакодинамический эффект

Амлодипин уменьшает ишемию миокарда следующими двумя путями:

• Расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает ОПСС (постнагрузку), при этом ЧСС практически не изменяется, что приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде.
• Расширяет коронарные и периферические артерии и артериолы как в нормальных, так и в ишемизированных зонах миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов c вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала) и предотвращает развитие коронароспазма, вызванного курением.

У пациентов с АГ суточная доза амлодипина обеспечивает снижение АД на протяжении 24 ч (как в положении на спине, так и стоя). Благодаря медленному началу действия, амлодипин не вызывает резкого снижения АД.

У пациентов со стенокардией разовая суточная доза препарата увеличивает продолжительность выполнения физической нагрузки, задерживает развитие очередного приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм) на фоне физической нагрузки, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине.

Клиническая эффективность и безопасность

Применение амлодипина у пациентов с ИБС

У пациентов с заболеваниями ССС (включая коронарный атеросклероз с поражением от одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий и атеросклероза сонных артерий), перенесших ИМ, чрескожную транслюминальную ангиопластику коронарных артерий (ТЛП) или страдающих стенокардией) применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, значительно снижает летальность от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульта, ТЛП, аортокоронарного шунтирования, приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Применение амлодипина у пациентов с СН

Амлодипин не повышает риск смерти или развития осложнений и смертельных исходов у пациентов с ХСН III–IV функционального класса (ФК) по NYHA на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН III–IV ФК по NYHA неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Амлодипин не вызывает неблагоприятных метаболических эффектов, в т.ч. он не влияет на содержание показателей липидного профиля.

Рамиприл

Механизм действия

Рамиприлат, образующийся при участии печеночных ферментов, активный метаболит рамиприла, является длительно действующим ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (синонимы: АПФ, кининаза II). В плазме крови и в тканях этот фермент кининаза II катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, а также способствует распаду брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов и снижению АД.

Фармакодинамический эффект

Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обуславливает кардиопротективное и эндотелиопретективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза простагландинов (ПГ), стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах.

Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке.

При снижении содержания ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.

Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности, сухого кашля) связано с повышением активности брадикинина.

Клиническая эффективность и безопасность

У пациентов с АГ прием рамиприла приводит к снижению АД в положении на спине и стоя, без компенсаторного увеличения ЧСС. Рамиприл значительно снижает ОПСС, практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Антигипертензивное действие начинает проявляться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3–6 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома "отмены").

У пациентов с АГ рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.

У пациентов с ХСН рамиприл снижает ОПСС (уменьшение постнагрузки на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка (ЛЖ), что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.

При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в процедурах гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выраженности альбуминурии.

У пациентов с высоким риском развития заболеваний ССС вследствие наличия сосудистых поражений (диагностированная ИБС, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, АГ, увеличение концентрации общего холестерина (ХС), снижение концентрации ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), курение) добавление рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития ИМ, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в процедурах реваскуляризации, замедляет возникновение или прогрессирование ХСН.

У пациентов с СН, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (ОИМ) (2–9 сутки), при приеме рамиприла, начиная с 3 по 10 сутки ОИМ, снижается риск показателя смертности (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования ХСН до тяжелой – III–IV ФК по NYHA - резистентной к терапии (на 27%), вероятность последующей госпитализации из-за развития СН (на 26%).

В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с АГ, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется, TC_max в плазме крови при пероральном приеме составляет 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина.

Распределение

V_d составляет примерно 21 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 97.5%. C_ss составляет 5-15 нг/мл и достигается через 7-8 дней постоянного приема амлодипина.

Препарат проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

T_1/2 из плазмы крови составляет около 35-50 ч, что соответствует назначению препарата 1 раз/сут. 10% исходного препарата и 60% метаболитов выводится почками, 20% - через кишечник. Выведение с грудным молоком неизвестно. В ходе гемодиализа амлодипин не удаляется.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Почечная недостаточность. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью T_1/2 из плазмы увеличивается до 60 ч. У пациентов с печеночной недостаточностью и тяжелой ХСН T_1/2 увеличивается до 56-60 ч. Общий клиренс - 0.43 л/ч/кг.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста ТC_max и С_max амлодипина практически не отличаются от таковых у более молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста, страдающих ХСН, отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_1/2 до 65 ч.

Рамиприл

Всасывание

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50-60%). Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2.5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность рамиприлата после приема внутрь 2.5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после в/в введения в тех же дозах).

После приема рамиприла внутрь C_max в плазме крови рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 ч соответственно. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2.5 мг и более, C_ss рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата "эффективный" T_1/2 в зависимости от дозы составляет 13-17 ч.

Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на степень всасывания.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет приблизительно 73%, рамиприлата - 56%.

После в/в введения V_d рамиприла и рамиприлата составляют приблизительно 90 и 500 л соответственно.

Метаболизм

Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты.

Выведение

После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60% - почками. После в/в введения рамиприла 50-60% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После в/в введения рамиприлата около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50% и 30% соответственно). После приема внутрь рамиприла в дозе 5 мг у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 ч после приема.

Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20% от общего количества, а содержание в моче неизмененного рамиприла составляет приблизительно 2%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Почечная недостаточность. При нарушениях функции почек с КК менее 60 мл/мин выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.

Печеночная недостаточность. При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.

Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев и у пациентов с артериальной гипертензией после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата.

У пациентов с ХСН после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1.5-1.8-кратное увеличение концентраций рамиприлата в плазме крови и AUC.

У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.

• артериальная гипертензия (взрослым пациентам, которым показана комбинированная терапия амлодипином и рамиприлом в дозах, как в комбинации).

Препарат Эгипрес^® с фиксированными дозами активных компонентов не применяется для начальной терапии. Если пациентам необходима коррекция доз, то ее следует проводить только с помощью титрования доз активных компонентов при монотерапии. Только после этого возможно применение препарата Эгипрес^® с фиксированными дозами активных компонентов в нижеприведенных комбинациях.

Препарат Эгипрес^® назначают внутрь по 1 капсуле 1 раз/сут, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи.

Дозу препарата Эгипрес^® подбирают после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата: рамиприла и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией.

При терапевтической необходимости доза препарата Эгипрес^® может быть изменена на основании индивидуального титрования доз отдельных компонентов:

• 5 мг амлодипина + 5 мг рамиприла или
• 5 мг амлодипина + 10 мг рамиприла или
• 10 мг амлодипина + 5 мг рамиприла или
• 10 мг амлодипина + 10 мг рамиприла.

Максимальная суточная доза препарата Эгипрес^® составляет 10 мг амлодипина + 10 мг рамиприла; превышение максимальной дозы не рекомендуется. Дозировки 10 мг амлодипина + 5 мг рамиприла (по амлодипину) и 5 мг амлодипина + 10 мг рамиприла (по рамиприлу) являются максимальными суточными дозами.

Препарат Эгипрес^® рекомендуется только пациентам после индивидуального титрования доз отдельных компонентов, содержащих минимум 5 мг амлодипина и 5 мг рамиприла в качестве оптимальной поддерживающей дозы.

Особые группы пациентов

У пациентов, принимающих диуретики, препарат следует назначать с осторожностью, вследствие риска нарушения водно-электролитного баланса. У этих пациентов следует контролировать функцию почек и содержание калия в крови.

Лица пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек

У пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью выведение амлодипина и рамиприла и его метаболитов замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать содержание креатинина и калия в плазме крови.

Амлодипин

Нет необходимости титрования индивидуальной дозы амлодипина у пациентов с нарушением функции почек. Амлодипин не выводится из организма с помощью гемодиализа.

Эгипрес^® противопоказан пациентам с СКФ ≤20 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности.

Рамиприл

Препарат Эгипрес^® может назначаться пациентам с КК≥60 мл/мин без изменения дозы. Максимальная суточная доза рамиприла 10 мг.

При КК<60 мл/мин, а также у пациентов с артериальной гипертензией, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза рамиприла составляет 5 мг. Препарат Эгипрес^® рекомендуется только пациентам, получавшим 5 мг рамиприла как оптимальную поддерживающую дозу по ходу титрования индивидуальной дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени рамиприл можно назначать при тщательном медицинском наблюдении за пациентом в дозе не выше 2.5 мг.

Препарат Эгипрес^® не следует назначать пациентам с нарушением функции печени, т.к. содержание рамиприла превышает 2.5 мг.

Дети и подростки

Препарат Эгипрес не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения рамиприла и амлодипина у данных групп пациентов как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии.

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота возникновения нежелательных явлений представлена следующим образом: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко ( <1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

В каждой из групп по частоте нежелательные эффекты приводятся в порядке снижения степени тяжести.

• повышенная чувствительность к амлодипину, рамиприлу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД <90 мм рт.ст.), шок (включая кардиогенный);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда;
• ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ);
• гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
• гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана, или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <20 мл/мин/1.73 м²);
• нефропатия, лечение которой проводится ГКС, НПВС, иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими средствами (опыт клинического применения недостаточен);
• декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (опыт клинического применения недостаточен);
• гемодиализ или гемофильтрация с применением некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности);
• аферез ЛПНП с применением декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности);
• десенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых - пчел, ос;
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не определены).

С осторожностью применять комбинацию амлодипин+рамиприл при следующих заболеваниях и состояниях:

• атеросклеротические поражения коронарных и церебральных артерий (опасность чрезмерного снижения АД);
• повышение активности РААС, при котором при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек:
  • выраженная, особенно злокачественная артериальная гипертензия;
  • хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства с антигипертензивным действием;
  • гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек);
  • предшествующий прием диуретиков;
  • нарушения водно-электролитного баланса, уменьшение ОЦК (в т.ч. на фоне приема диуретиков, бессолевой диеты, диареи, рвоты, обильного потоотделения);
• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен (при двойной блокаде РААС повышается риск резкого снижения АД, гиперкалиемии и ухудшения функции почек);
• нарушения функции печени (недостаточность опыта применения): возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС;
• нарушение функции почек (КК >20 мл/мин);
• состояние после трансплантации почек;
• системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызвать изменения в картине периферической крови (в т.ч. аллопуринолом, прокаинамидом) - возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза;
• сахарный диабет - риск развития гиперкалиемии;
• пожилой возраст - риск усиления антигипертензивного действия;
• гиперкалиемия;
• гипонатриемия;
• острый инфаркт миокарда (и период в течение 1 месяца после него);
• нестабильная стенокардия;
• хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• аортальный стеноз;
• СССУ (выраженная тахикардия, брадикардия);
• митральный стеноз;
• артериальная гипотензия;
• единственная функционирующая почка;
• реноваскулярная гипертензия;
• одновременное применение дантролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков и препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, препаратов лития;
• хирургическое вмешательство/общая анестезия;
• одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4;
• применение у пациентов негроидной расы.

Беременность

Препарат противопоказан для применения при беременности, т.к. рамиприл может оказать неблагоприятное воздействие на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких.

Перед началом приема препарата у женщин детородного возраста следует исключить беременность.

Если женщина планирует беременность, то лечение препаратом должно быть прекращено. В случае наступления беременности во время лечения препаратом следует как можно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на прием других препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.

Период грудного вскармливания

Амлодипин выделяется с грудным молоком у женщин. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0.85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью и получали амлодипин в начальной дозе 5 мг/сут. Доза препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и массы тела: 6 мг и 98.7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем с грудным молоком, составляет 4.17 мкг/кг.

С учетом данных о выделении амлодипина с грудным молоком у женщин, применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Данные по выведению рамиприла с грудным молоком у женщин отсутствуют.

Фертильность

Не было выявлено влияния амлодипина на фертильность у крыс при доклинических при исследованиях.

Особые указания, относящиеся к рамиприлу и амлодипину, применимы к препарату Эгипрес^®.

Эффективность и безопасность препарата Эгипрес^® и его действующих веществ при гипертоническом кризе не установлена.

Особые указания, относящиеся к приему амлодипина

При лечении артериальной гипертензии амлодипин можно сочетать с приемом тиазидных диуретиков, альфа- и бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, нитратов пролонгированного действия, сублингвальным нитроглицерином, НПВС, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

При лечении стенокардии амлодипин можно назначать в комбинации с другими антиангинальными средствами, в т.ч. у пациентов, рефрактерных к лечению нитратами и/или бета-адреноблокаторами в адекватных дозах.

Амлодипин не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться при лечении пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Амлодипин может быть применен и в тех случаях, когда пациент предрасположен к вазоспазму/вазоконстрикции.

Пациентам с малой массой тела, невысокого роста и пациентам с выраженным нарушением функций печени может потребоваться меньшая доза.

Во время лечения необходим контроль массы тела и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

У пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA неишемического генеза при применении амлодипина отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Особые указания, относящиеся к приему рамиприла

Особые группы пациентов

Беременность

Беременность является противопоказанием для назначения препарата Эгипрес^®. При установлении беременности необходимо немедленно отменить препарат Эгипрес^® и при необходимости назначить альтернативную терапию.

Пациенты с высоким риском артериальной гипотензии

Пациенты со значительно повышенной активностью РААС испытывают риск острого падения АД и снижения функции почек вследствие ингибирования АПФ.

Значительная активация РААС, требующая медицинского наблюдения с контролем уровня АД, ожидается у следующих пациентов:

• пациенты с тяжелой гипертензией;
• пациенты с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
• пациенты с гемодинамически значимой обструкцией входа/выхода левого желудочка (т.е. стеноз аортального или митрального клапана);
• пациенты с односторонним стенозом почечной артерии одной функционирующей почки;
• пациенты с существующими (или возможными) нарушениями водно-электролитного баланса (включая пациентов, принимающих мочегонные средства);
• пациенты с циррозом печени и/или асцитом;
• пациенты, подвергающиеся обширному оперативному вмешательству или же в ходе анестезии получающие препараты с гипотензивным эффектом.

До начала лечения рекомендуется коррекция дегидратации, гиповолемии или дефицита солей (у пациентов с сердечной недостаточностью, однако такие лечебные мероприятия должны быть взвешены с учетом риска объемной перегрузки кровотока).

Двойная блокада РААС. Одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Двойная блокада РААС с использованием ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется. Если двойная блокада РААС абсолютно необходима, лечение должно проходить под наблюдением специалиста и регулярным контролем функции почек, электролитов и АД. Одновременное применение ингибиторов АПФ и АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией, сахарным диабетом и/или с и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела).

Хирургические вмешательства

Рекомендуется отмена ингибиторов АПФ за день до хирургического вмешательства (включая и стоматологические) при наличии такой возможности. Следует предупредить хирурга/анестезиолога о приеме ингибиторов АПФ.

Мониторинг функции почек

Функцию почек следует контролировать до начала и в ходе лечения с адекватной коррекцией дозы, особенно в первые недели лечения. Пациентам с нарушением функции почек требуется отдельное наблюдение. Существует риск нарушения почечной функции, в частности, у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки.

Ангионевротический отек

Сообщалось о возникновении ангионевротического отека у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл. Риск развития ангионевротического отека повышается у пациентов, совместно получающих лечение препаратами ингибиторами mTOR, (темсиролимус, эверолимус, сиролимус), вилдаглиптином или рацекадотрилом.

При возникновении ангионевротического отека (отечности в области лица, или языка, либо нарушения глотания или дыхания) препарат следует немедленно отменить.

Ангионевротический отек может угрожать жизни, поэтому следует немедленно начать экстренное лечение (адреналин, глюкокортикоиды, антагонисты Н₁ и Н₂-рецепторов, в случае недостаточности – ингибиторы С1-эстеразы). Пациент должен быть госпитализирован и находиться под наблюдением, по меньшей мере, в течение 12–24 ч и может быть выписан только после полного купирования симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдалась случаи ангионевротического отека тонкого кишечника. Данных пациентов беспокоили абдоминальные боли (при наличии или отсутствии тошноты и рвоты). В некоторых случаях наблюдался и ангионевротический отек лица.

Анафилактические реакции при десенсибилизации

Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций к ядам насекомых и прочим аллергенам повышается при ингибировании АПФ. Возможность временной отмены препарата Эгипрес^® следует рассмотреть до развития десенсибилизации.

Мониторирование электролитов

Гиперкалиемия наблюдалась у некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как препараты рамиприла. В группу пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии входят: пациенты с почечной недостаточностью, пациенты пожилого возраста (старше 70 лет), пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом или пациенты, применяющие соли калия, калийсберегающие диуретики и прочие активные вещества, повышающие концентрацию сывороточного калия, или же пациенты с обезвоживанием, сердечной декомпенсацией или метаболическим ацидозом. Если одновременное применение вышеуказанных веществ показано, то требуется регулярный мониторинг концентрации сывороточного калия.

Гипонатриемия. Синдром недостаточной секреции АДГ и последующая гипонатриемия наблюдались у некоторых пациентов, получавших рамиприл. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию сывороточного натрия у пациентов пожилого возраста, а также у других пациентов, подверженных риску развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз

Нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия наблюдались редко; также сообщалось о случаях подавления деятельности костного мозга. Мониторинг числа лейкоцитов рекомендован для обнаружения возможной лейкопении. В начальной фазе лечения рекомендован более частый мониторинг у пациентов с нарушенной функцией почек, у пациентов с сопутствующими заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия) и у всех пациентов, получающих также лечение другими препаратами, которые могут вызывать изменения картины крови.

Этнические различия

Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у пациентов европеиодной расы. Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может быть менее эффективен в понижении АД у пациентов негроидной расы, страдающих артериальной гипертензией, возможно из-за превалирования у таких пациентов артериальной гипертензии с низкими уровнями ренина.

Кашель

В ходе лечения ингибиторами АПФ сообщались случаи кашля. Характерной особенностью кашля является его сухость и стойкость, а также исчезновение его проявлений после прекращения терапии. Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, должен рассматриваться в дифференциальной диагностике кашля.

Нарушение функции печени

Применение ингибиторов АПФ в редких случаях сопровождалось развитием синдрома, начинающегося с холестатической желтухи или гепатита, и прогрессирующего до фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития данного синдрома неизвестен.

Пациенты после трансплантации почек

Опыт применения препарата у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки недостаточен.

Острый инфаркт миокарда

Применение препарата Эгипрес^® у пациентов с острым инфарктом миокарда не рекомендуется в связи с недостаточным опытом клинического применения.

Прочие предупреждения

В состав капсул 5 мг+5 мг и 5 мг+10 мг входит краситель красный очаровательный (Е 129), а в состав капсул 10 мг+5 мг и 10 мг+10 мг - краситель азорубин (Е 122) (Кармуазин). Эти красители могут вызвать аллергические реакции.

Необходимость прекращения лечения

В случае необходимости прекращения лечения дозу препарата Эгипрес^® следует уменьшать постепенно.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами

В период лечения препаратом рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно в начале лечения, и у пациентов, принимающих диуретические препараты, снижение концентрации внимания). После первой дозы, а также после значительного повышения дозы препарата не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с техническим оборудованием в течение нескольких часов.

Информация о передозировке препарата Эгипрес^® отсутствует.

Опыт лечения преднамеренной передозировки у человека ограничен.

Амлодипин

Симптомы: доступные данные свидетельствуют о том, что сильная передозировка может привести к чрезмерному расширению периферических сосудов и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и, вероятно, продолжительной системной гипотензии, в т.ч. приводившей к шоку с летальным исходом.

О некардиогенном отеке легких редко сообщалось как следствие передозировки амлодипином, которая может проявляться с задержкой (24–48 ч после приема внутрь) и требует поддержки вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение: клинически значимая гипотензия вследствие передозировки амлодипина требует активной поддержки функции сердечно-сосудистой системы, включающей частый мониторинг сердечной и дыхательной функции, подъем конечностей, контроль объема циркулирующей жидкости и объема выводимой мочи.

Восстановлению сосудистого тонуса и АД может способствовать применение сосудосуживающего средства, если нет противопоказаний к его применению. В/в введение глюконата кальция может способствовать устранению блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях может быть оправданным промывание желудка через зонд. Было показано, что у здоровых добровольцев применение активированного угля в течение периода до 2 ч после приема амлодипина в дозе 10 мг снижает скорость всасывания амлодипина.

В связи с высокой степенью связывания амлодипина с белками крови эффективность диализа маловероятна.

Рамиприл

Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного снижения АД, шока; брадикардия или рефлекторная тахикардия, водно-электролитные нарушения, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение: промывание желудка, назначение адсорбентов, натрия сульфата (по возможности, в течение первых 30 мин). В случае выраженного снижения АД пациента следует уложить, ноги приподнять, активно поддерживать функции сердечно-сосудистой системы; к терапии по восполнению ОЦК и восстановлению электролитного баланса дополнительно может быть добавлено введение агонистов α₁-адренорецепторов (норэпинефрин, допамин). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного электрокардиостимулятора. При передозировке необходимо мониторировать содержание креатинина и электролитов в сыворотке крови. Рамиприлат плохо выводится из крови с помощью гемодиализа.

Амлодипин

Амлодипин можно безопасно применять для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК), не было обнаружено клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) при совместном применении с НПВС, в т.ч. с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного эффекта обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у больных эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Симвастатин: одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): при однократном и повторном применении в дозе 10 мг амлодипин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир): увеличивает плазменные концентрации БМКК, в т.ч. и амлодипина.

Нейролептики и изофлуран: усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина (C_min) в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление гипотензивного эффекта.

Однократный прием алюминий/магнийсодержащих антацидов не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пациентов пожилого возраста.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин: ингибитор изофермента CYP3A4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Индукторы изофермента CYP3A4: данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

Такролимус: при одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того, чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Ингибиторы механистической мишени для рапамицина в клетках млекопитающих mTOR (mammalian Target of Rapamicin): ингибиторы mTor, такие как темсиролимус, сиролимус и эверолимус, представляют собой субстраты изофермента CYP3A4. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. При одновременном применении с ингибиторами mTor амлодипин может повышать их экспозицию.

Рамиприл

Клинические исследования показали, что двойная блокада РААС при комбинации ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к учащению нежелательных реакций, таких как артериальная гипертензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с приемом одного препарата, действующего на РААС.

Противопоказанные комбинации

Экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с некоторыми высокопроточными мембранами (полиакрилнитриловые мембраны) и аферез ЛПНП с декстрана сульфатом

Риск развития тяжелых анафилактоидных реакций.

Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен

Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение рамиприла с АРА II

Одновременное применение рамиприла с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем, одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

С гепарином, солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, эплеренон [производное спиронолактона], амилорид, триамтерен), другими лекарственными средствами, способными увеличивать концентрацию калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин; с препаратами, содержащими ко-тримоксазол

Возможно развитие гиперкалиемии (при одновременном применении требуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови).

С антигипертензивными лекарственными средствами (например, диуретиками и другими лекарственными средствами, обладающими антигипертензивным действием (нитратами, трициклическими антидепрессантами, снотворными, наркотическими, обезболивающими средствами, этанолом, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин)

Возможно потенцирование антигипертензивного эффекта.

С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином (адреналином), изопротеренолом, добутамином, допамином), с эстрогенами, с препаратами золота для парентерального введения.

Уменьшение антигипертензивного действия рамиприла, требуется регулярный контроль АД.

С аллопуринолом, иммуносупрессивными средствами, кортикостероидами (ГКС и минералокортикоидами), прокаинамидом, цитостатиками и другими лекарственными средствами, которые могут изменять картину периферической крови

Увеличивается вероятность развития нарушений со стороны крови.

С солями лития

Возможно уменьшение экскреции лития, приводящее к повышению концентрации лития в сыворотке и увеличению его токсичности. Поэтому необходимо регулярно контролировать сывороточные концентрации лития.

С гипогликемическими средствами (инсулинами, гипогликемическими средствами для приема внутрь (производными сульфонилмочевины))

Ингибиторы АПФ могут уменьшать инсулинорезистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающих гипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорезистентности может приводить к развитию гипогликемии. Этот эффект может развиться через несколько дней или месяцев лечения.

С ингибиторами дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптинами), например, ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином

Увеличение риска развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

С эстрамустином

Увеличение риска развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

С ингибиторами механистической мишени для рапамицина в клетках млекопитающих mTOR, например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом

Увеличение риска развития ангионевротического отека.

С рацекадотрилом (ингибитором энкефалиназы, применяемым для лечения острой диареи)

Увеличение риска развития ангионевротического отека.

С НПВП (индометацин, ацетилсалициловая кислота (более 3 г/сут))

Возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения концентрации калия в сыворотке крови. Рекомендуется строгий контроль сывороточных концентраций креатинина и калия.

С десенсибилизирующей терапией

При повышенной чувствительности к ядам насекомых ингибиторы АПФ, включая рамиприл, увеличивают вероятность и тяжесть развития анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых. Предполагается, что аналогичные реакции возможны на другие аллергены.

С тканевыми активаторами плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C.

Препарат отпускают по рецепту.