ТЕМСИРОЛИМУС (TEMSIROLIMUS) ОПИСАНИЕ

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы. Темсиролимус является селективным ингибитором фермента mTOR (mammalian Target of Rapamycin)-киназы. Темсиролимус связывается с внутриклеточным белком (FKBP-12), образуя комплекс белок-темсиролимус, который, связываясь с mТОR-киназой, подавляет активность этого фермента и опосредованно контролирует деление клеток. Ингибирование активности фермента mTOR приводит к прекращению роста в G1 фазе опухолевых клеток, в результате этого происходит селективное нарушение трансляции белков, регулирующих клеточный цикл, таких как циклины D-типа, с-мик и орнитин декарбоксилаза. Темсиролимус проявляет свое действие в комплексе с белком FKBP-12 и mTOR-киназой. При связывании mTOR-киназы блокируется ее способность к фосфорилированию и контролю над активностью протеиновых факторов трансляции (4Е-ВР1 и S6K, оба "подчиняются" mTOR в Р13-киназном/АКТ пути), контролирующих деление клетки.

Помимо белков, регулирующих клеточный цикл, mTOR-киназа может регулировать трансляцию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF): HIF-1 и HIF-2 альфа. Эти факторы транскрипции определяют способность опухолей адаптироваться к гипоксическим микросредам и продуцировать ангиогенный фактор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Таким образом, противоопухолевый эффект темсиролимуса можно также объяснить его способностью снижать уровни HIF и VEGF в опухоли или опухолевой микросреде, что приводит к торможению развития кровеносных сосудов.

После однократного введения темсиролимуса в/в в дозе 25 мг больным почечно-клеточной карциномой, среднее значение C_max в цельной крови составляло 585 нг/мл, среднее значение AUC в крови - 1627 нг × ч/мл.

Распределение темсиролимуса зависит от дозы со средним максимальным специфическим связыванием в клетках крови 1.4 мг (от 0.47 до 2.5 мг) темсиролимуса. После однократного, в/в введения темсиролимуса в дозе 25 мг среднее значение V_d в равновесном состоянии в цельной крови у больных почечно-клеточной карциномой составило 172 л.

Сиролимус, равно эффективный метаболит темсиролимуса, является основным метаболитом у человека после в/в введения препарата. Исследования метаболизма темсиролимуса in vitro показали наличие и других метаболитов: секо-темсиролимуса и секо-сиролимуса; дополнительными путями метаболизма были гидроксилирование, восстановление и деметилирование. После однократного в/в введения темсиролимуса в дозе 25 мг пациентам с почечно-клеточной карциномой AUC сиролимуса была в 2.7 раза больше AUC темсиролимуса, главным образом, за счет более длительного T_1/2 сиролимуса.

Темсиролимус и сиролимус являются субстратами Р-гликопротеина in vitro. Влияние ингибирования P-гликопротеина на элиминацию темсиролимуса и сиролимуса in vivo не исследовали.

После однократного в/в введения темсиролимуса в дозе 25 мг среднее значение системного клиренса темсиролимуса составило 11.4 ± 2.4 л/ч. Средние значения T_1/2 темсиролимуса и сиролимуса составляли 17.7 и 73.3 ч соответственно. Выводится в основном с калом (78%). Выведение почками активного вещества и метаболитов составило 4.6% от введенной дозы.

Вводят в/в капельно в дозе 25 мг в течение 30-60 мин 1 раз/нед.

Примерно за 30 мин до введения каждой дозы темсиролимуса пациентам следует назначить дифенгидрамин (в/в в дозе 25-50 мг) или другой антигистаминный препарат.

Лечение темсиролимусом следует продолжать до тех пор, пока подтверждается клиническая эффективность, или пока не регистрируется недопустимая токсичность.

Лечение возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии и/или снижения дозы темсиролимуса. Если перерыв в лечении не приводит к купированию нежелательной реакции, то дозу темсиролимуса следует уменьшить на 5 мг/неделю.

Наиболее серьезные реакции: аллергические/инфузионные реакции (включая представляющие угрозу для жизни и в редких случаях с летальным исходом), гипергликемия/непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания легких, гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника, осложненное заживление ран.

Наиболее часто (≥30%): анемия, тошнота, сыпь (в т.ч. зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезная сыпь), анорексия, отек (в т.ч. отек лица, периферический отек), астения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения, нейтропения, лимфопения.

Со стороны нервной системы: редко - внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны органов чувств: очень часто - извращение вкусовых ощущений; часто - отсутствие вкусовых ощущений, конъюнктивит, нарушения слезоотделения; редко - внутричерепное кровоизлияние. При комбинации темсиролимуса и интерферона альфа у некоторых больных отмечено развитие катаракты.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии), повышение АД, тромбофлебит; редко - перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие оперативного вмешательства.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, носовое кровотечение, кашель; часто - пневмонит, плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боли в животе, тошнота, рвота, стоматит, мукозит, диарея, анорексия; часто - вздутие живота, боль во рту, гингивит; редко - перфорация кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (в т.ч. макуло-папулезная, пустулезная сыпь), кожный зуд, акне, нарушения состояния ногтевых пластинок, сухость кожи; часто - эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине, артралгия.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто - гипофосфатемия.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение уровня сывороточного креатинина, повышение активности АСТ и АЛТ.

Прочие: очень часто - боль в грудной клетке, периферические отеки, отек лица, повышение температуры тела, астения, присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций; часто - замедленное заживление ран.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность; период лактации (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к темсиролимусу и его метаболитам (в т.ч. к сиролимусу).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, с почечной недостаточностью тяжелой степени.

У пациентов пожилого возраста повышена вероятность развития ряда нежелательных реакций, в т.ч. отека лица и пневмонии.

Т.к. темсиролимус практически не выводится почками, исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью разной степени и находящихся на гемодиализе не проводились.

У пациентов с опухолями ЦНС (первичные опухоли или метастазы в ЦНС) и/или получающих терапию антикоагулянтами возможно повышение риска развития внутричерепного кровоизлияния (в т.ч. с летальным исходом) при применении темсиролимуса.

Почечная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом) наблюдалась у пациентов, получающих темсиролимус для лечения распространенного почечно-клеточного рака и/или с ранее существовавшей почечной недостаточностью.

Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинированную терапию темсиролимусом и интерфероном альфа.

Лечение темсиролимусом может осложняться развитием реакций повышенной чувствительности или инфузионных реакций, включая жизнеугрожающие, в редких случаях со смертельным исходом. Эти реакции могут развиваться в самом начале инфузии, но могут и проявляться в ходе последующих в/в инфузий. Во время в/в инфузии пациенты должны находиться под постоянным медицинским наблюдением. Введение необходимо приостановить у всех пациентов, у которых развиваются тяжелые инфузионные реакции. Решение вопроса о продолжении лечения должно быть основано на оценке соотношения пользы и риска.

Темсиролимус следует применять с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью к антигистаминным препаратам в анамнезе, или у пациентов, которым противопоказано введение антигистаминных препараты по другим причинам.

На фоне терапии темсиролимусом возможности повышения концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом это может потребовать увеличения дозы или назначения инсулина и/или гипогликемической терапии.

Пациентам требуется клинический контроль для своевременного выявления симптомов респираторных заболеваний, в связи с тем, что на фоне терапии темсиролимусом были отмечены случаи развития неспецифического интерстициального пневмонита, в редких случаях приводящего к летальному исходу.

Применение темсиролимуса у больных почечно-клеточным раком сопровождалось увеличением концентрации триглицеридов и холестерина в сыворотке крови. Это может потребовать назначения или увеличения дозы гиполипидемических препаратов. До и во время применения темсиролимуса следует измерять концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Применение темсиролимуса сопровождалось ухудшением заживления ран; необходима осторожность при применении в периоперационном периоде.

У некоторых больных, получающих одновременно темсиролимус и ингибиторы АПФ отмечались реакции, сходные с ангионевротическим отеком, в т.ч. отсроченные реакции (возникающие спустя 2 месяца после начала лечения).

Темсиролимус, как и другие иммунодепрессанты, может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. На фоне лечения следует избегать применения живых вакцин.

Совместное применение темсиролимуса с рифампицином, потенциальным индуктором изоферментов цитохрома CYP3А4/5, существенно не влияло на C_max темсиролимуса и AUC после в/в введения, но уменьшало C_max сиролимуса на 65% и AUC на 56%, по сравнению с монотерапией темсиролимусом. Таким образом, следует избегать сопутствующего применения препаратов, которые потенциально индуцируют метаболизм изоферментов цитохрома CYP3А4/5, например, таких как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин и препараты зверобоя продырявленного.

Совместное применение темсиролимуса в дозе 5 мг с кетоконазолом, мощным ингибитором изоферментов цитохрома CYP3A4, существенно не влияет на C_max темсиролимуса или AUC; однако AUC сиролимуса увеличивается примерно в 3 раза, а суммарная AUC (темсиролимус + сиролимус) повышается, примерно, в 2 раза по сравнению с монотерапией темсиролимусом. Не определено влияние на концентрации несвязанного сиролимуса, но предполагается, что оно больше, чем воздействие на концентрацию в цельной крови в связи с насыщенной связью с эритроцитами. Эффект может быть более заметным при введении темсиролимуса в дозе 25 мг. Лекарственные средства, которые являются мощными ингибиторами активности CYP3A4, например, ингибиторы протеаз (в т.ч. индинавир, нелфинавир, ритонавир), противогрибковые препараты (в т.ч. итраконазол, кетоконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (в т.ч. кларитромицин, эритромицин), блокаторы медленных кальциевых каналов (в т.ч. дилтиазем, верапамил), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (апрепитант), циметидин, флувоксамин, нефазодон и грейпфрутовый сок увеличивают концентрации сиролимуса в крови. Следует избегать сопутствующего применения темсиролимуса с препаратами, способными значительно ингибировать CYP3A4. С осторожностью следует применять темсиролимус в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A4.