Полайви^® (Polivy) инструкция по применению

Механизм действия

Полатузумаб ведотин представляет собой CD79b-таргетный конъюгат антитело-препарат, который преимущественно доставляет мощный антимитотический агент (монометилауристатин Е - ММАЕ) к В-клеткам, что, в свою очередь, приводит к гибели злокачественных В-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из ММАЕ, ковалентно связанного с гуманизированным моноклональным антителом (IgG1) посредством расщепляемого линкера.

Моноклональное антитело обладает высокой аффинностью и селективностью к CD79b, который расположен на поверхности рецепторов В-клеток. Экспрессия CD79b происходит только в нормальных клетках в пределах линий В-клеток (за исключением плазматических клеток) и злокачественных В-клетках; CD79b экспрессируется в >95% случаев диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы (ДБККЛ). Связываясь с CD79b, полатузумаб ведотин быстро интернализируется; линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает поступление ММАЕ внутрь клетки. ММАЕ связывается с микротрубочками и приводит к гибели делящихся клеток путем ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза.

Фармакодинамические эффекты

Кардиоэлектрофизиология

Полатузумаб ведотин не удлиняет средний интервал QT_c в какой-либо клинически значимой степени согласно данным по ЭКГ в двух открытых исследованиях у пациентов, ранее получавших терапию по поводу В-клеточных злокачественных новообразований в рекомендованной дозе.

Клиническая эффективность и безопасность

Ранее нелеченная ДБККЛ

Эффективность препарата Полайви^® оценивали в международном, многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании (POLARIX, GO39942) у 879 пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ.

В исследование включали пациентов в возрасте 18-80 лет с баллом IPI 2-5 и общесоматическим статусом по шкале ECOG0-2. По результатам гистологического исследования опухоль относились к следующим подтипам ДБККЛ: без дополнительных уточнений (БДУ), из активированных B-клеток (ABC), из B-клеток герминальных центров фолликулов (GCB), к В-клеточной лимфоме высокой степени злокачественности (HGBL) (БДУ, с двойной транслокацией, с тройной транслокацией), и к другим подтипам B- крупноклеточных лимфом (EBV-положительная, богатая Т-клетками и/или гистиоцитами). У пациентов не было известной лимфомы в ЦНС или периферической невропатии >1 степени.

Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 в группы применения препарата Полайви^® в комбинации с R-CHP или R-CHOP в течение шести трехнедельных циклов с последующими двумя дополнительными циклами ритуксимаба в виде монотерапии в обеих группах. Пациентов стратифицировали по баллу IPI (2 по сравнению с 3-5), наличию или отсутствию генерализованной лимфаденопатии (поражение >7.5 см) и географическому региону.

Препарат Полайви^® вводили в/в в дозе 1.8 мг/кг в день 1 циклов 1-6. R-CHP или R-CHOP вводили, начиная со дня 1 циклов 1-6 с последующим введением только ритуксимаба в день 1 циклов 7-8. Режим дозирования в каждой группе был следующим:

• группа Полайви^® + R-CHP: Полайви^® 1.8 мг/кг, ритуксимаб 375 мг/м², циклофосфамид 750 мг/м², доксорубицин 50 мг/м² и преднизон 100 мг/сут в дни 1-5 каждого цикла внутрь;
• группа R-CHOP: ритуксимаб 375 мг/м², циклофосфамид 750 мг/м², доксорубицин 50 мг/м², винкристин 1.4 мг/м² и преднизон 100 мг/сут в дни 1-5 каждого цикла внутрь.

Две группы лечения были в целом сбалансированы в отношении исходных демографических характеристик и характеристик заболевания. Медиана возраста составляла 65 лет (диапазон: 19-80 лет), 53.6% пациентов относились к европеоидной расе, 53.8% были мужского пола, 43.8% имели генерализованную лимфаденопатию, у 38.0% был балл IPI 2, у 62.0% был балл IPI 3-5, и у 88.7% отмечалась 3 или 4 стадия заболевания. У большинства пациентов (84.2 %) была подтверждена ДБККЛ (включая подтипы БДУ, ABC и GCB).

У 211 пациентов клеточное происхождение опухоли (COO) не было определено.

По результатам анализа уровня экспрессии генов среди пациентов с установленным COO (n=668) у 33.1% пациентов был ABC подтип ДБККЛ, у 52.7% пациентов был GCB подтип ДБККЛ.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя (ВБП ИССЛ). Медиана общей продолжительности последующего наблюдения составила 28.2 месяца. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 1 и на рис. 1.

Таблица 1 Резюме эффективности у пациентов, ранее не получавших лечение по поводу ДБККЛ, в исследовании GO39942 (POLARIX)

BICR: Комитет независимой централизованной оценки по слепой схеме; ДИ: доверительный интервал; ОР:
отношение рисков; БСВэфф: эффективность в отношении бессобытийной выживаемости: использовали для учета событий БСВ, связанных с эффективностью и определяемых как период времени с даты рандомизации до самого первого возникновения одного из следующих событий: прогрессирование/рецидив заболевания, смерть по любой причине, основная причина эффективности, определенная исследователем, кроме прогрессирования/рецидива заболевания, которая потребовала начала не оговоренной протоколом терапии по поводу лимфомы (NALT), если биопсия, которую выполняли после завершения терапии, была положительной на остаточное заболевание, вне зависимости от того, была ли начата NATL или нет; КМХ: Кохран-Мантель-Хензель.

1) По оценке ИССЛ

2) По оценке BICR

3) Логарифмический ранговый критерий, стратифицированный
* Согласно Критериям ответа, принятым в г.Лугано в 2014 г.
** Со стратификацией по баллу IPI(2 по сравнению с с 3-5), наличию или отсутствию генерализованной лимфаденопатии, географическому региону

На момент промежуточного анализа вторичная конечная точка по общей выживаемости (ОВ) была незрелой и статистически не отличалась [стратифицированное отношение рисков 0.94 (95% ДИ, 0.65, 1.37); р=0.7524].

Рисунок 1. Кривая Каплана-Мейера ВБП по оценке ИССЛ в исследовании GO39942 (POLARIX).

Рецидивирующая или рефрактерная ДБККЛ

Эффективность препарата Полайви^® оценивали в международном, многоцентровом, открытом исследовании (GO29365), которое включало рандомизированную когорту из 80 пациентов, ранее получавших лечение по поводу ДБККЛ.

Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для получения препарата Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом или только бендамустин и ритуксимаб в течение шести трехнедельных циклов. Пациенты были стратифицированы по длительности ответа на предшествующее лечение ≤12 месяцев или >12 месяцев.

В исследование включали пациентов, которые не являлись кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и имели рецидивирующее или рефрактерное заболевание после получения, по меньшей мере, одной предшествующей линии системной химиотерапии.

Из исследования исключались пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, лимфомой ЦНС, трансформированной индолентной лимфомой, фолликулярной лимфомой степени 3b, серьезными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями, активными инфекциями, активностью АСТ или АЛТ >2.5×ВГН или показателем общего билирубина ≥1.5×ВГН, показателем креатинина >1.5×ВГН (или КК <40 мл/мин), если только основным заболеванием не являлась лимфома.

Препарат Полайви^® вводили в/в в дозе 1.8 мг/кг в день 2 цикла 1 и в день 1 циклов 2-6. Бендамустин в дозе 90 мг/м² в сутки вводили в/в в дни 2 и 3 цикла 1 и в дни 1 и 2 циклов 2-6. Ритуксимаб вводили в дозе 375 мг/м² в день 1 циклов 1-6.

Среди 80 пациентов, рандомизированных для получения препарата Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (n=40) или только бендамустина и ритуксимаба (n=40), большинство пациентов принадлежали к европеоидной расе (71%) и были мужского пола (66%).

Медиана возраста составляла 69 лет (диапазон: 30-86 лет). У 64 из 80 пациентов (80%) балл оценки общесоматического статуса (ОС) по шкале ECOG составлял 0-1, а у 14 из 80 пациентов (18%) балл оценки ОС по ECOG составлял 2.

У большинства пациентов (98%) была ДБККЛ БДУ. В общей сложности у 48% пациентов был АВС подтип ДБККЛ, а у 40% —GCB подтип ДБККЛ. Основными причинами того, что пациенты не являлись кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, были возраст (40%), недостаточный ответ на консервативную терапию (26%) и неэффективность ранее перенесенной трансплантации (20%). Медиана числа предыдущих линий терапии составляла 2 (диапазон: 1-7), при этом 29% (n= 23) пациентов ранее получали одну линию терапии, 25% (n= 20) ранее получали две линии терапии, а 46% (n= 37) ранее получали 3 или более линий терапии. Все пациенты, за исключением одного пациента в группе полатузумаба ведотина в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, принимавшие участие в рандомизированном исследовании II фазы, ранее не получали лечение бендамустином.

У 80% пациентов наблюдалось рефрактерное заболевание. У пациентов, получавших полатузумаб ведотин в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, с оценкой количества CD3+ лимфоцитов, абсолютное количество CD3+ лимфоцитов составляло >200 клеток/мкл у 95%, 79% и 83% пациентов, проанализированных до начала терапии (n=134), в конце терапии (n=72) и через 6 месяцев после окончания терапии (n=18) соответственно.

Первичной конечной точкой исследования была частота ПО в конце терапии (через 6-8 недель после дня 1 цикла 6 или последнего введения исследуемого препарата) по оценке Независимого наблюдательного комитета (ННК) посредством ПЭТ-КТ.

Таблица 2 . Резюме эффективности у пациентов, ранее получавших лечение по поводу ДБККЛ, в исследовании GO29365

НПО: не подлежит оценке.

*В соответствии с модифицированной классификацией, принятой в г. Лугано в 2014 г.: требуется подтверждение ПО в отношении костного мозга посредством ПЭТ-КТ. Для подтверждения ЧО по результатам ПЭТ-КТ требовалось соответствие критериям ПЭТ-КТ и ЧО.

**6-8 недель после дня 1 цикла 6 или последнего введения исследуемого препарата.

***Стратификация по длительности ответа на предшествующую терапию (≤12 месяцев и >12 месяцев).

ОВ представляла собой поисковую конечную точку без контроля ошибки первого рода. Медиана ОВ в группе, получавшей препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, составила 12.4 месяца (95% ДИ: 9.0, НПО) по сравнению с 4.7 месяцами (95% ДИ: 3.7, 8.3) в контрольной группе. Нескорректированное расчетное ОР для ОВ составляло 0.42. С учетом влияния исходных ковариат ОР для ОВ было скорректировано до 0.59. Ковариаты включали первичный статус отношении рефрактерности, число предшествующих линий терапии, IPI и перенесенную трансплантацию стволовых клеток. ВБП по оценке исследователя представляла собой поисковую конечную точку без контроля ошибки первого рода.

Медиана ВБП в группе, получавшей препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, составляла 7.6 месяцев (95% ДИ: 6.0, 17.0) по сравнению с 2.0 месяцами (95% ДИ: 1.5, 3.7) в контрольной группе. Нескорректированное расчетное ОР для ВБП составляло 0.34.

Иммуногенность

Как и при применении всех белковых лекарственных препаратов, у пациентов, получающих полатузумаб ведотин, может развиться иммунный ответ.

В исследованиях GO39442 (POLARIX) и GO29365 у 1.4% (6/427) и у 5.2% (12/233) пациентов отмечались положительные результаты на антитела к полатузумабу ведотину, соответственно; при этом ни у одного из них антитела не были нейтрализующими.

Ввиду ограниченного числа пациентов с выявленными антителами к полатузумабу ведотину, нельзя сделать выводы о возможном влиянии иммуногенности на эффективность и безопасность препарата.

Результаты анализа иммуногенности могут сильно зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, применение сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к полатузумабу ведотину и частоты обнаружения антител к другим препаратам может оказаться неинформативным.

Данные доклинической безопасности

Системная токсичность

Как у крыс, так и у яванских макак преобладающая системная токсичность, связанная с введением MMAE и полатузумаба ведотина, включала обратимую токсичность со стороны костного мозга и связанное с ней влияние на клетки периферической крови.

Генотоксичность

Специальные исследования мутагенности полатузумаба ведотина не проводили.

MMAE не проявлял мутагенность в тесте на обратные мутации бактерий (тест Эймса) и в анализе прямых мутаций клеток лимфомы мышей L5178Y.

MMAE продемонстрировал генотоксичность с вероятным анеугенным механизмом в рамках микроядерного исследования на клетках костного мозга крыс. Этот механизм согласуется с фармакологическим эффектом MMAE как средства, разрушающего микротрубочки.

Канцерогенность

Специальные исследования канцерогенности полатузумаба ведотина и/или MMAE не проводили.

Нарушение фертильности

Специальные исследования влияния полатузумаба ведотина на фертильность у животных не проводили. Однако результаты 4-недельного исследования токсичности у крыс показывают, что полатузумаб ведотин может нарушать репродуктивную функцию и фертильность самцов. Дегенерация семенных канальцев семенников не изменилась после 6-недельного периода без лечения и коррелировала со снижением массы семенников и общими данными при вскрытии мелких и/или мягких семенников после периода восстановления у самцов, получавших дозу ≥2 мг/кг.

Репродуктивная токсичность

Специальные исследования тератогенности полатузумаба ведотина у животных не проводили. Тем не менее, введение беременным крысам MMAE в дозе 0.2 мг/кг приводило к гибели плода и порокам развития плода (включая высунутый язык, мальротацию конечностей, гастрошизис и агнатию). Системная экспозиция (AUC) у крыс, получавших MMAE в дозе 0.2 мг/кг, составляет примерно 50% от AUC у пациентов, получавших рекомендованную дозу препарата Полайви^®, равную 1.8 мг/кг, каждые три недели.

Экспозиция конъюгированного с антителом ММАЕ (асММАЕ) в плазме повышалась пропорционально дозе при введении полатузумаба ведотина в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг средняя C_max асММАЕ составила 803 (±233) нг/мл, а AUC от нуля до бесконечности (AUC_inf) составила 1860 (±966) сут×нг/мл. На основании популяционного фармакокинетического анализа в цикле 3 показатель AUC для асММАЕ повышался на ~30% по сравнению с циклом 1 и достигал >90% показателя AUC в цикле 6. Терминальный Т_1/2 в цикле 6 составил ~12 дней (95% доверительный интервал 8.1-19.5 дней) для асММАЕ.

На основании популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемая концентрация асММАЕ в конце цикла 6 составляет ~80% от теоретического значения в равновесном состоянии.

Экспозиции неконъюгированного ММАЕ, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина, повышались пропорционально дозе при применении препарата в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. Концентрации ММАЕ в плазме соответствовали скорости образования ограниченной кинетики. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг, C_max составила 6.82 (±4.73) нг/мл; T_max - приблизительно 2.5 сут, терминальный Т_1/2 - приблизительно 4 сут. Экспозиции неконъюгированного ММАЕ в плазме составляют <3% от асММАЕ. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа после повторного введения препарата каждые 3 недели отмечалось снижение экспозиции (AUC) неконъюгированного ММАЕ в плазме.

На основании моделирования популяционной фармакокинетики анализ чувствительности показал, что прогнозируемая экспозиция к неконъюгированному ММАЕ для пациентов с массой тела больше 100 кг увеличивается ≤55%.

Всасывание

Препарат Полайви^® вводится путем в/в инфузии. Исследования по изучению других путей введения препарата не проводились.

Распределение

Согласно оценке популяции центральный V_d асММАЕ составил 3.15 л, что приблизительно равняется объему плазмы.

В условиях in vitro ММАЕ умеренно связывается (71-77%) с белками плазмы человека; ММАЕ не распределяется значительным образом в эритроцитах человека in vitro. Соотношение количества ММАЕ в крови и плазме составляет от 0.79 до 0.98.

Данные in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом P-gp (Р-гликопротеина), но не является ингибитором P-gp в клинически значимых концентрациях.

Метаболизм

Ожидается, что полатузумаб ведотин будет подвергаться катаболизму у пациентов, приводя к образованию малых пептидов, аминокислот, неконъюгированного ММАЕ и его катаболитов. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме крови у человека не измерялись. Исследования in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом изофермента CYP3A4/5, но не индуцирует основные ферменты цитохрома Р450 (CYP). ММАЕ - это слабый, зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A4/5, при этом он не является конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях.

ММАЕ не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Выведение

Согласно анализу популяционной фармакокинетики конъюгат (асММАЕ) главным образом выводится посредством неспецифичного линейного пути клиренса с показателем 0.9 л/сут.

В исследованиях in vivo у крыс, получавших полатузумаб ведотин (с радиоактивной меткой на ММАЕ), было показано, что большая часть радиоактивности выводится с калом, меньшая часть - с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты детского возраста. Исследований по изучению фармакокинетики полатузумаба ведотина у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводилось.

Пациенты пожилого возраста. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ на основании популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 20-89 лет. Значимых различий в фармакокинетике асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ у пациентов <65 лет (n=394) и ≥65 лет (n=495) не отмечалось.

Пациенты с нарушением функции почек. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 60-89 мл/мин, n=361) или средней (КК 30-59 мл/мин, n=163) степени тяжести экспозиции асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин, n=356). Данных для оценки влияния нарушения функции почек тяжелой степени тяжести (КК 15-29 мл/мин, n=4) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности и/или пациентам, которые находятся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести [активность ACT или АЛТ >1.0-2.5×ВГН или общего билирубина >1.0-1.5×ВГН, n=133] экспозиции асММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени, в то время как AUC неконъюгированного ММАЕ была на 40% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=737).

Данных для оценки влияния нарушения функции печени средней степени тяжести (общий билирубин >1.5-3×ВГН, n=11) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести или после пересадки печени ограничены.

• в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (R-CHP) для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной диффузной В-крупноклеточной лимфомой;
• в комбинации с бендамустином и ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которые не являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Препарат должен вводить квалифицированный медицинский персонал.

Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Ранее нелеченная диффузная В-крупноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Полайви^® составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии каждые три недели в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном на протяжении 6 циклов. В день 1 после введения преднизолона, препарат Полайви^®, ритуксимаб, циклофосфамид и доксорубицин можно вводить в любой последовательности.

Преднизолон вводится в дни 1-5 каждого цикла.

Циклы 7 и 8 представляют собой ритуксимаб в виде монотерапии.

Рецидивирующая/рефрактерная диффузная В-крупноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Полайви^® составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии каждые три недели в комбинации с бендамустином и ритуксимабом на протяжении 6 циклов. В день 1 каждого цикла препарат Полайви^®, бендамустин и ритуксимаб можно вводить в любой последовательности. При введении с препаратом Полайви^® рекомендуемая доза бендамустина составляет 90 мг/м²/сут в день 1 и 2 каждого цикла; рекомендуемая доза ритуксимаба – 375 мг/м² в день 1 каждого цикла. Рекомендуется не превышать дозу 240 мг/цикл в связи с ограниченным клиническим опытом у пациентов, получавших 1.8 мг/кг препарата Полайви^® в общей дозе >240 мг.

Ранее нелеченная и рецидивирующая/рефрактерная диффузная В-крупноклеточная лимфома

В случае, если премедикация ранее не проводилась, следует провести премедикацию антигистаминным препаратом и антипиретиком перед применением препарата Полайви^®.

Пропуск в плановом введении

При пропуске запланированной дозы препарата Полайви^® необходимо ввести препарат как можно раньше; между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал в три недели.

Коррекция дозы

В случае развития инфузионной реакции следует уменьшить скорость введения или прервать инфузию. При возникновении жизнеугрожающих реакций следует незамедлительно и полностью прекратить применение препарата Полайви^® и не возобновлять его в дальнейшем.

Существуют различные возможные схемы коррекции дозы препарата Полайви^® у пациентов с ранее нелеченной и с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ (см. таблицы ниже).

Для коррекции дозы с целью контроля периферической невропатии см. таблицу 3.

Таблица 3. Коррекция дозы препарата Полайви^® при периферической невропатии

* Можно продолжить введение терапии R-CHP

Для коррекции дозы при миелосупрессии (см. раздел "Особые указания") см. таблицу 4 ниже.

Таблица 4. Коррекция дозы препарата Полайви^®, бендамустина и ритуксимаба при миелосупрессии

^а Если первичной причиной является лимфома, снижение дозы бендамустина может не потребоваться.

Для коррекции дозы с целью контроля инфузионных реакций (см.раздел "Особые указания") см. таблицу 5 ниже.

Таблица 5. Коррекция дозы препарата Полайви^® при инфузионных реакциях

Особые группы пациентов

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Коррекции дозы препарата Полайви^® у пациентов с КК ≥30 мл/мин не требуется. Рекомендуемая доза у пациентов с КК <30 мл/мин не установлена в связи с ограниченными данными.

Следует избегать введения препарата Полайви^® у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени тяжести (показатель билирубина >1.5×ВГН). При введении препарата Полайви^® пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (показатель билирубина больше ВГН в ≤1.5 раза или активность АСТ>ВГН) коррекции начальной дозы не требуется. В изучаемой популяции пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (определяемой как активность ACT или АЛТ >1.0-2.5×ВГН или показатель общего билирубина >1.0-1.5×ВГН) отмечалось увеличение экспозиции неконъюгированного ММАЕ на 40%, которое не считалось клинически значимым.

Безопасность и эффективность препарата Полайви^® у детей и подростков (<18 лет) не установлены. Данные недоступны.

Способ применения

Препарат Полайви^® предназначен для в/в введения.

Длительность в/в инфузии при введении первой дозы препарата Полайви^® должна составлять 90 мин. Пациентов следует наблюдать на предмет инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности во время первой инфузии и в течение не менее 90 мин после ее завершения.

Если предыдущая инфузия переносилась хорошо, последующие инфузии можно проводить на протяжении 30 мин. Пациентов следует наблюдать во время инфузии и в течение не менее 30 мин после ее завершения.

Приготовление концентрата (восстановленного раствора) препарата Полайви^® и его разведение (приготовление раствора для инфузий) должно проводиться в асептических условиях.

Препарат Полайви^® следует вводить путем в/в капельной инфузии через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром с низким связыванием белков (с диаметром пор 0.2 или 0.22 мкм) и катетером. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.

Инструкции по приготовлению концентрата препарата Полайви^® и его последующему разведению (приготовлению раствора для инфузий) перед введением препарата см. ниже в подразделе "Подготовка к введению".

Меры предосторожности перед подготовкой к введению или введением препарата

Препарат Полайви^® содержит цитотоксический компонент, который ковалентно связан с моноклональным антителом. Необходимо следовать соответствующим процедурам по обращению с препаратом и его утилизации (см. ниже подраздел "Подготовка к введению").

Подготовка к введению

Общие меры предосторожности

Препарат Полайви^® содержит цитотоксический компонент. Следует соблюдать соответствующие процедуры по обращению и утилизации противоопухолевых и цитотоксических средств.

Концентрат не содержит консервантов и предназначен для введения только одной дозы. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Для приготовления концентрата препарат Полайви^® следует растворить с использованием стерильной воды для инъекций.

Затем для приготовления раствора для инфузий следует развести концентрат в инфузионном пакете, содержащем 9 мг/мл (0.9%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 4.5 мг/мл (0.45%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы. Концентрат и раствор для инфузий нельзя замораживать и подвергать воздействию прямых солнечных лучей.

Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора)

1. Стерильным шприцем медленно ввести 7.2 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 140 мг препарата Полайви^®. Концентрация получившегося восстановленного раствора для однократного применения составляет 20 мг/мл. Струя жидкости при этом должна быть направлена в сторону стенки флакона, а не прямо на лиофилизат.
2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать.
3. Перед использованием концентрат необходимо проверить на предмет посторонних включений или изменения цвета. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный концентрат следует использовать немедленно. В случаях, когда концентрат не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного концентрата не превышает 24 ч при температуре 2-8°С, в случае, если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии

1. Восстановленный раствор препарата Полайви^® следует развести до финальной концентрации 0.72-2.7 мг/мл в инфузионном пакете с минимальным объемом 50 мл, содержащем 9 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 4.5 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы.
2. Определить объем восстановленного раствора с концентрацией 20 мг/мл, необходимый для введения требуемой дозы препарата Полайви^®, следует по формуле:

Общая доза препарата Полайви^® для дальнейшего разведения = доза препарата Полайви^® (мг/кг) × масса тела (кг)/концентрация восстановленного раствора (20 мг/мл)

1. С использованием стерильного шприца отобрать рассчитанный объем из флакона с концентратом препарата Полайви^® и ввести его в инфузионный пакет. Следует утилизировать любое неиспользованное количество концентрата, оставшееся во флаконе.
2. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора. Не встряхивать.
3. Проверить инфузионный пакет с раствором на предмет посторонних включений. Утилизировать раствор при их наличии.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. В случаях, когда раствор для инфузий не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного раствора для инфузий не превышает 24 ч при температуре 2-8°С, в случае если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Следует избегать транспортировки приготовленного раствора для инфузий, поскольку нагрузка, вызываемая перемешиванием, может привести к агрегации. Если приготовленный раствор необходимо транспортировать, следует удалить воздух из инфузионного пакета и ограничить время транспортировки до 30 мин при комнатной температуре (9-25°С) или 24 ч при температуре 2-8°С. Если воздух был удален, необходимо использование инфузионного набора с металлической иглой с воздуховодом для обеспечения точности дозирования во время инфузии.

Препарат Полайви^® следует вводить через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром с низким связыванием белков (с диаметром пор 0.2 или 0.22 мкм) и катетером.

Препарат Полайви^® не следует смешивать или вводить его через одну инфузионную систему с другими лекарственными средствами за исключением указанных выше.

Не было обнаружено признаков несовместимости между препаратом Полайви^® и инфузионными пакетами из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид или полиолефины, такие как полиэтилен и полипропилен. Кроме того, не было обнаружено признаков несовместимости с инфузионными наборами или средствами для инфузий из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид, полиэтилен, полиуретан, полибутадиен, акрилонитрил-бутадиен-стирол, поликарбонат, полиэфируретан, фторированный этиленпропилен или политетрафторэтилен; и с фильтрующими мембранами, состоящими из полиэфирсульфона или полисульфона.

Утилизация

Препарат Полайви^® предназначен только для однократного применения.

Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Резюме профиля безопасности

У всех пациентов с ДБККЛ, получавших препарат Полайви^®:

• наиболее частыми (≥30%) нежелательными реакциями у пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с химиотерапией и ритуксимабом, были периферическая невропатия (49.0%), нейтропения (40.3%), тошнота (39.4%) и диарея (32.1%);
• у 28.2% пациентов, получавших препарат Полайви^®, отмечались серьезные нежелательные реакции;
• наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, которые наблюдались у ≥5% пациентов, были фебрильная нейтропения (10.6%) и пневмония (6.1%);
• нежелательными реакциями, которые привели к отмене терапии у >1% пациентов, были тромбоцитопения (2.2%), периферическая невропатия (1.9%) и нейтропения (1.5%).

Резюме нежелательных реакций

Данные по нежелательным реакциям у 586 пациентам, получавших препарат Полайви^®, представлены ниже.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов и категориями частоты медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). В рамках каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - пневмония^а, инфекция верхних дыхательных путей; часто - сепсис^а, герпесвирусная инфекция^а, цитомегаловирусная инфекция, инфекция мочевыводящих путей^в.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто - лимфопения, панцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипокалиемия, снижение аппетита; часто - гипокальциемия, гипоальбуминемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия; часто - головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия^б.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, часто - пневмонит, одышка^в.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, запор, рвота, воспаление слизистой оболочки полости рта^в, боль в животе; часто - боль в верхней части живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция^в; часто - зуд, инфекции кожи^в, сыпь^в, сухость кожи^в.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто - периферический отек^в, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела; часто - повышение активности трансаминаз, повышение активности липаз^б, гипофосфатемия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионная реакция.

^а нежелательная реакция с летальным исходом.

^б нежелательные реакции, которые отмечались только у пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной ДБККЛ.

^внежелательные реакции, которые отмечались только у ранее нелеченных пациентов с ДБККЛ.

Перечисленные нежелательные реакции отмечались как у пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной ДБККЛ, так и у ранее нелеченных пациентов с ДБККЛ, за исключением тех, для которых есть сноски.

Редкие и очень редкие нежелательные реакции: отсутствуют.

Описание отдельных нежелательных реакций в клинических исследованиях

Миелосупрессия

В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) в связи с развитием нейтропении терапию прекратили 0.5% пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP. Ни один из пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, не прекратил лечение в связи с развитием нейтропении. Явления тромбоцитопении привели к прекращению терапии у 0.2% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, по сравнению с 0% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Ни один из пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP и получавших терапию по схеме R-CHOP, не прекратил терапию в связи с анемией.

В открытом исследовании GO29365 в связи с развитием нейтропении терапию прекратили 4.0% пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 2.6% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Явления тромбоцитопении привели к прекращению терапии у 7.9% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 5.1% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Ни один из пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и получавших только бендамустин и ритуксимаб, не прекратил терапию в связи с анемией.

Явления нейтропении, тромбоцитопении и анемии ≥3 степени тяжести отмечались у 40.4%, 25.8% и 12.6% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом соответственно.

Периферическая невропатия

В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) у пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, явления периферической невропатии 1, 2 и 3 степени тяжести отмечались с частотой 39.1%, 12.2% и 1.6%, соответственно. У пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, явления периферической невропатии 1, 2 и 3 степени тяжести отмечались с частотой 37.2%, 15.5% и 1.1% соответственно. Ни у одного из пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP и получавших терапию по схеме R-CHOP, явлений периферической невропатии 4-5 степеней тяжести не отмечалось. В связи с периферической невропатией 0.7% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, прекратили терапию по сравнению с 2.3% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. В связи с периферической невропатией у 4.6% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, была снижена доза по сравнению с 8.2% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP.

У пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, медиана времени до развития первого явления периферической невропатии составила 2.27 месяцев по сравнению с 1.87 месяцев у пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP; у 57.8% пациентов с периферической невропатией сообщалось о разрешении явления на момент даты среза данных по сравнению с 66.9% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Медиана времени до разрешения явления периферической невропатии составила 4.04 месяца по сравнению с 4.6 месяцев у пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP.

В открытом исследовании GO29365 у пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, явления периферической невропатии 1 и 2 степени тяжести отмечались с частотой 15.9% и 12.6% соответственно. У пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, явления периферической невропатии 1 и 2 степени тяжести отмечались с частотой 2.6% и 5.1% соответственно. У пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, отмечалось одно явление периферической невропатии 3 степени тяжести. У пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, явлений периферической невропатии 3 степени тяжести не отмечалось. Ни у одного из пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом и получавших только бендамустин и ритуксимаб, явлений периферической невропатии 4-5 степеней тяжести не отмечалось. В связи с периферической невропатией 2.6% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, прекратили терапию препаратом Полайви^®, у 2.0% была снижена доза препарата Полайви^®. Ни у одного из пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, не потребовалось прекращения терапии или снижения дозы в связи с периферической невропатией. У пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, медиана времени до развития первого явления периферической невропатии составила 1.6 месяцев; у 39.1% пациентов с периферической невропатией сообщалось о разрешении явления.

Инфекции

В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) у 49.7% пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, и у 42.7% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, наблюдались инфекции, включая пневмонию и другие виды инфекций. Инфекции 3-4 степени тяжести отмечались у 14.0% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, и у 11.2% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. У 14.0% пациентов, получавших препарат Полайви^®в комбинации с R-CHP, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 1.1% пациентов. У 10.3% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 1.4% пациентов. В связи с развитием инфекции терапию прекратили 7 пациентов (1.6%), получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, по сравнению с 10 пациентами (2.3%), получавших терапию по схеме R-CHOP.

В открытом исследовании GO29365 у 48.3% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и у 51.3% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, наблюдались инфекции, включая пневмонию и другие виды инфекций. У 27.2% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 6.6% пациентов. У 30.8% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 10.3% пациентов. В связи с развитием инфекции терапию прекратили 4 пациента (2.6%), получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 2 пациентами (5.1%), получавших только бендамустин и ритуксимаб.

Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) у пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP или терапию по схеме R-CHOP, случаев ПМЛ не отмечалось.

В открытом исследовании GO29365 при применении препарата Полайви^® в комбинации с бендамустином и обинутузумабом, был зарегистрирован один случай прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии с летальным исходом. Этот пациент ранее получил три линии терапии, включавшей антитела к CD-20.

Гепатотоксичность

В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) у 10.6% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, и у 7.3% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, отмечались случаи гепатотоксичности. В группе пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, большинство явлений были 1-2 степени тяжести (8.7%); явления 3 степени тяжести наблюдались у 1.8% пациентов. Явлений 4 или 5 степени тяжести не было. Случай серьезной гепатотоксичности был отмечен у 1 пациента (0.2%) и был обратимым.

В другом исследовании было отмечено 2 случая серьезной гепатотоксичности (гепатоцеллюлярное повреждение и стеатоз печени), которые были обратимыми.

Токсичность со стороны ЖКТ

В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) явления токсичности со стороны ЖКТ наблюдались у 76.1% пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, по сравнению с 71.9% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Большинство явлений были 1-2 степени тяжести, явления ≥3 степени тяжести отмечались у 9.7% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с R-CHP, по сравнению с 8.2% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Самыми частыми проявлениями токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта были тошнота и диарея.

В открытом исследовании GO29365 явления токсичности со стороны ЖКТ наблюдались у 72.8% пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 66.7% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Большинство явлений были 1-2 степени тяжести, явления 3-4 степени тяжести отмечались у 16.5% пациентов, получавших препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 12.9% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Самыми частыми проявлениями токсичности со стороны ЖКТ были диарея и тошнота.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

• повышенная чувствительность к полатузумабу ведотину или к другим вспомогательным веществам препарата;
• активные тяжелые инфекции (см. раздел "Особые указания").

Беременность

Данные о применении полатузумаба ведотина у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Полатузумаб ведотин может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. У женщин с детородным потенциалом необходимо проверить статус беременности до начала лечения. Применение препарата Полайви^® во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Сведения о проникновении полатузумаба ведотина (метаболитов) в грудное молоко отсутствуют. Не исключен риск для новорожденных (детей). Женщинам следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Полайви^® и в течение, как минимум, 3 месяцев после введения последней дозы.

Фертильность

В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность.

Таким образом, мужчинам, получающим данный препарат, рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения. Мужчинам, получающим препарат Полайви^®, не рекомендуется заводить ребенка во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Женщины детородного потенциала/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и вплоть до 9 месяцев после завершения терапии.

Пациенты-мужчины и их партнерши с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и вплоть до 6 месяцев после завершения терапии.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование и номер серии препарата.

Терапию препаратом Полайви^® должен назначать онколог или гематолог. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

Миелосупрессия

У пациентов, получавших препарат Полайви^®, отмечались случаи серьезной и тяжелой нейтропении и фебрильной нейтропении, начиная с первого цикла терапии. В ходе клинической разработки препарата требовалась профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, таким образом, следует рассмотреть необходимость проведения профилактики в ходе терапии.

При применении препарата Полайви^® также могут отмечаться тромбоцитопения или анемия 3 или 4 степени тяжести. Перед каждым введением препарата Полайви^® следует проверять общий развернутый анализ крови. У пациентов с нейтропенией и/или тромбоцитопенией 3 или 4 степени тяжести следует рассмотреть более частое проведение лабораторных анализов и/или прерывание или прекращение применения препарата Полайви^® (см. раздел "Режим дозирования").

Периферическая невропатия

У пациентов, получавших препарат Полайви^®, отмечались случаи периферической невропатии, начиная с первого цикла терапии; при последующих введениях риск возрастает. У пациентов с периферической невропатией в анамнезе может наблюдаться ухудшение состояния.

Преимущественно наблюдались случаи сенсорной периферической невропатии, однако также отмечались случаи двигательной периферической невропатии и сенсорнодвигательной периферической невропатии. Пациентов следует наблюдать на предмет симптомов периферической невропатии, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дизестезия, нейропатическая боль, чувство жжения, мышечная слабость или нарушение походки. Пациентам с впервые выявленной периферической невропатией или ухудшением состояния при периферической невропатии может потребоваться прерывание введения, снижение дозы или прекращение применения препарата Полайви^® (см. раздел "Режим дозирования").

Инфекции

У пациентов, получавших препарат Полайви^®, отмечались инфекции (серьезные, угрожающие жизни или с летальным исходом, в т.ч. оппортунистические), а именно: пневмония (включая пневмоцистную пневмонию, вызываемую Pneumocystis jirovecii, и пневмонию, вызываемую другими грибами), бактериемия, сепсис, герпетическая инфекция и цитомегаловирусная инфекция (см. раздел "Побочное действие"). Отмечались случаи реактивации латентных инфекций. Пациентам необходимо тщательное наблюдение в ходе лечения на предмет возникновения признаков бактериальной, грибковой или вирусной инфекции и медицинская консультация при появлении признаков и симптомов.

Следует рассмотреть необходимость проведения профилактики инфекционных заболеваний в ходе лечения препаратом Полайви^®.

Не следует применять препарат Полайви^® у пациентов с активной тяжелой инфекцией. У пациентов с серьезными инфекциями необходимо прекратить применение препарата Полайви^® и сопутствующей химиотерапии.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

Применение препарата Полайви^® у пациентов с ВИЧ не оценивалось. Информация касательно одновременного применения с ингибиторами изофермента CYP3A представлена в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Иммунизация

Во время терапии препаратом Полайви^® не следует применять живые или живые ослабленные вакцины. У пациентов, недавно получивших живые вакцины, исследования не проводились.

Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При применении препарата Полайви^® наблюдались случаи прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих отклонений, свидетельствующих о развитии ПМЛ. При подозрении на ПМЛ применение препарата Полайви^® и сопутствующей химиотерапии следует приостановить. При подтверждении диагноза ПМЛ применение препарата Полайви^® и сопутствующую химиотерапию необходимо полностью прекратить и не возобновлять в дальнейшем.

Синдром лизиса опухоли

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и быстро пролиферирующей опухолью риск синдрома лизиса опухоли может быть повышен. Перед началом терапии препаратом Полайви^® следует принять соответствующие/профилактические меры согласно локальным руководствам. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения синдрома лизиса опухоли в ходе терапии препаратом Полайви^®.

Инфузионные реакции

Препарат Полайви^® может вызывать инфузионные реакции, в т.ч. тяжелые. Отсроченные инфузионные реакции отмечались, самое позднее, через 24 ч после введения препарата Полайви^®.

Перед применением препарата Полайви^® следует ввести антигистаминный препарат и антипиретик, за пациентами следует тщательно наблюдать во время инфузии. При возникновении инфузионной реакции следует прервать инфузию и оказать соответствующую медицинскую помощь (см. раздел "Режим дозирования").

Эмбриофетальная токсичность

Препарат Полайви^® может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. Беременная женщина должна быть проинформирована о риске для плода.

Пациенткам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы препарата Полайви^® (см. раздел "Беременность и лактация"). Пациентам-мужчинам и их партнершам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы препарата Полайви^® (см. раздел "Беременность и лактация").

Фертильность

В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность. Таким образом, мужчинам, получающим препарат Полайви^®, рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения (см. раздел "Беременность и лактация").

Пожилые пациенты

Среди 151 пациента, ранее получавшего лечение по поводу ДБККЛ, и которые получали препарат Полайви^® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом в опорном клиническом исследовании, 103 пациента (68%) были ≥65 лет. У пациентов ≥65 лет отмечалась сходная частота серьезных нежелательных реакций (55%) по сравнению с пациентами <65 лет (56%). Клинические исследования препарата Полайви^® не включают достаточного числа пациентов ≥65 лет для определения ответа, отличающегося от такового у более молодых пациентов.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших препарат Полайви^®, отмечались серьезные случаи гепатотоксичности, согласующиеся с гепатоцеллюлярным повреждением, а именно: увеличение активности трансаминаз и/или билирубина (см. раздел "Побочное действие"). Риск развития гепатотоксичности может повышаться при наличии заболевания печени в анамнезе, исходном повышении активности печеночных ферментов и сопутствующем приеме лекарственных препаратов. Следует контролировать активность печеночных ферментов и показатель билирубина (см. раздел "Режим дозирования").

Вспомогательные вещества

Препарат Полайви^® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, таким образом, можно сказать, что он практически не содержит натрий.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Полайви^® оказывает небольшое влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении препарата Полайви^® могут отмечаться инфузионные реакции, периферическая невропатия, повышенная утомляемость и головокружение (см. разделы "Побочное действие" и "Особые указания").

В клинических исследованиях случаев передозировки у человека не отмечалось. Максимальная изученная доза на данный момент составляет 2.4 мг/кг в виде в/в инфузии, что было связано с более высокой частотой и тяжестью явлений периферической невропатии.

У пациентов с передозировкой следует незамедлительно прервать инфузию и тщательно наблюдать за их состоянием.

Отдельных клинических исследований лекарственного взаимодействия полатузумаба ведотина у человека не проводилось.

Лекарственное взаимодействие с ингибиторами, субстратами или индукторами изофермента CYP3A и ингибиторами P-gp

Данные о взаимодействии были получены с использованием симуляций на фармакокинетической модели, основанной на физиологии. Данные симуляции проводились для ММАЕ, высвобождаемого из полатузумаба ведотина. По результатам симуляций мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-gp (например, кетоконазол), могут увеличивать AUC неконъюгированного ММАЕ на 48%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении полатузумаба ведотина и ингибитора изофермента CYP3A4. Следует более тщательно мониторировать пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) на предмет признаков токсичности.

Не предполагается влияния неконъюгированного ММАЕ на AUC одновременно применяемых субстратов изофермента CYP3A4 (например, мидазолам).

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) могут снижать экспозицию неконъюгированного ММАЕ.

Лекарственные взаимодействия с ритуксимабом, бендамустином, циклофосфамидом и доксорубицином в комбинации с полатузумабом ведотином

Фармакокинетика ритуксимаба, бендамустина, циклофосфамида и доксорубицина при одновременном применении с полатузумабом ведотином не изменяется. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа одновременное применение ритуксимаба связано с повышением AUC асММАЕ в плазме на 24% и снижением AUC неконъюгированного ММАЕ в плазме на 37%. Показатели AUC конъюгированного и неконъюгированного MMAE в плазме при применении препарата Полайви^® в комбинации с R-CHP соответствовали таковым в других исследованиях препарата Полайви^®. Коррекции дозы не требуется.

Бендамустин не оказывает влияния на AUC асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ в плазме.

При температуре 2-8 °С в картонной пачке для защиты от света. Не замораживать.

Условия и сроки хранения после восстановления и разведения лекарственного препарата см. в разделе "Режим дозирования" подразделе "Подготовка к введению".