Компания Merck продолжает развивать программы по разработке препаратов для лечения онкологических заболеваний, уделяя особое внимание принципиально новым механизмам

• Новые данные, полученные по препаратам, относящимся к портфелю ингибиторов ответа ДНК на повреждение (DDR), важны для уточнения дальнейших направлений в разработке многообещающих методов терапии, воздействующих на данный биологический механизм.
• Результаты клинических исследований, проведенных у пациентов с местнораспространённым раком головы и шеи, а также распространённым раком мочевого пузыря, могут повлечь за собой пересмотр текущих стандартов лечения.

Merck KGaA (Дармштадт, Германия), одна из ведущих научно-технологических компаний, сегодня представила сведения о достигнутом успехе в своём инновационном портфеле онкологических разработок в области биологических характеристик повреждения ДНК. Merck сохраняет свои лидерские позиции в области онкологии, фокусируясь на приоритетных направлениях, благодаря программам клинических разработок, которые позволяют улучшить текущие стандарты лечения самых актуальных онкологических заболеваний, а также оценить потенциальные возможности принципиально новых механизмов действия; к последним примерам можно отнести портфель ингибиторов ответа ДНК на повреждение (DDR) – один из наиболее перспективных в данной отрасли.

«Наши программы открытия новых препаратов и их клинических разработок, дают возможность понять ранее неизвестные особенности биологии ДНК и воздействовать на них таким образом, чтобы использовать совокупность разнообразных механизмов, для лечения онкологических заболеваний», – отметила Виктория Зазулина, руководитель направления онкологических разработок в рамках медицинского подразделения компании Merck. «Мы достигли успехов в разработке нашего портфеля ингибиторов DDR по целому ряду показаний. Кроме того, достигнут успех в разработке таких препаратов как ксевинапант, потенциально способствующий гибели злокачественных клеток путём синергических взаимодействий с другими видами терапии – такими как лучевая или химиотерапия». 

Достижение глубинного понимания принципиально новых механизмов

Компания Merck достигла новых успехов в разработке препарата M1774, представляющего собой пероральный ингибитор ATR (фактора, связанного с атаксией в сочетании с телеангиэктазией и с белком Rad3). После завершения той части исследования, DDRiver Solid Tumors 301, в которой изучалась монотерапия в повышающихся дозах, была подтверждена та доза препарата M1774, которая далее будет изучаться в виде монотерапии в Ib фазе разработки. Полученные результаты, говорящие о благоприятном отношении экспозиции и безопасности при применении препарата M1774, будут представлены на одном из ближайших конгрессов. В исследовании, которое продолжается в настоящее время, будет изучаться препарат M1774 в виде монотерапии у пациентов с наличием в опухолях специфичных мутаций DDR (определяемых как мутации ARIDIA, ATRX и/или DAXX, а также ATM по типу утраты функций), а также в комбинации с нирапарибом – ингибитором PARP (полимеразы поли(аденозиндифосфат-рибозы).  

Механизм, связанный с ATR, является одним из наиболее многообещающих в области разработок ингибиторов DDR; об этом говорят данные, представленные недавно на ежегодной встрече Американской ассоциации онкологических исследований (American Association for Cancer Research). В основе разработки препарата M1774 лежат уроки, усвоенные при изучении берзосертиба – внутривенного ингибитора ATR, который к настоящему времени применялся примерно у 1000 пациентов в составе многочисленных комбинаций, в том числе с химиотерапией, лучевой терапией, иммунотерапией и ингибиторами PARP – в рамках исследований. Как спонсируемых компанией, так и инициированных самими исследователями.

После промежуточного анализа продолжающегося в настоящее время международного исследования II фазы DDRiver SCLC 250, в котором берзосертиб применялся в комбинации с топотеканом у пациентов с рецидивирующим мелкоклеточным раком лёгкого (МРЛ) при резистентности к препаратам платины. Было принято решение о прекращении этого исследования в связи с низкой вероятностью выполнения заранее предусмотренной цели. Профиль безопасности берзосертиба в комбинации с топотеканом соответствовал наблюдаемому к настоящему времени в других клинических исследованиях. МРЛ остаётся заболеванием, трудно поддающимся лечению, и за прошедшие 20 лет в этой области были достигнуты лишь минимальные успехи. В особенности это актуально применительно к тем пациентам, у которых заболевание резистентно к химиотерапии первой линии на основе препаратов платины; это дополнительно подчёркивает необходимость разработки дополнительных методов лечения. Компания продолжит следовать своему подходу, основанному на открытости инноваций, примером которого являются продолжающиеся в настоящее время исследования берзосертиба в составе дополнительных комбинаций и в различных клинических сценариях, проводимые внешними партнёрами.

«Хотя нам не удалось получить тех результатов, на которые мы надеялись при применении этой комбинации по одному из наиболее трудно поддающихся лечению показаний – в популяции пациентов с МРЛ, резистентным к препаратам платины, компания Merck сохраняет уверенность в потенциальных возможностях применения ингибиторов ATR, поскольку комбинация с химиотерапией – лишь один из возможных способов реализовать те преимущества, которые открывает вмешательство в механизмы ответа ДНК на повреждение. Мы продолжим разработку перорального ингибитора ATR – препарата M1774, а также других видов исследуемой терапии, входящих в состав портфеля ингибиторов DDR. В настоящее время продолжается изучение всей совокупности данных, полученных по берзосертибу, для уточнения наиболее перспективных направлений дальнейших исследований», – отметила Виктория Зазулина.  

Решение актуальных проблем в области лечения рака головы и шеи

Помимо ингибирования определённых молекулярных механизмов, связанных с ответом ДНК на повреждение, компания изучает и ряд других механизмов, которые могут синергически взаимодействовать с препаратами, повреждающими ДНК, модулируя процесс гибели злокачественных клеток, вызываемых этими видами терапии. В рамках III фазы программы разработок ксевинапанта – потенциального первого представителя класса ингибиторов IAP  (inhibitor of apoptosis proteins), компания планирует закреплять и далее развивать своё длительное лидерство в области лечения плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ).

• В первое из двух клинических исследований III фазы – международное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование TrilynX (NCT04459715), для изучения эффективности и безопасности ксевинапанта, по сравнению с плацебо, при добавлении к радикальной химиолучевой терапии (ХЛТ) у пациентов с местнораспространённым ПРГШ, которым не проведена резекция.
• Во второе клиническое исследование III фазы, XRay Vision (NCT05386550), рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование для изучения эффективности и безопасности ксевинапанта, по сравнению с плацебо, в комбинации с адъювантной постоперационной лучевой терапией у пациентов с местнораспространённым ПРГШ, которым проведена резекция и сохраняется высокий риск рецидива, с невозможностью назначить цисплатин, набор предположительно будет открыт летом 2022 года. 

Работа, которая может изменить представления о возможностях лечения рака мочевого пузыря 

На основании результатов исследования III фазы JAVELIN Bladder 100 и накапливаемых данных, полученных в реальной практике, поддерживающая терапия первой линии препаратом БАВЕНСИО^® (авелумаб) стала стандартным подходом к лечению местнораспространённого или метастатического уротелиального рака. В недавно открытом исследовании II фазы JAVELIN Bladder Medley будет изучаться вопрос о том, можно ли улучшить клинические результаты при оптимизации поддерживающей терапии первой линии путём добавления новых препаратов к авелумабу. В этом рандомизированном исследовании, объединяющем в рамках одного дизайна несколько различных когорт, будет проводиться сравнение монотерапии авелумабом и комбинации авелумаба с препаратом M6223 (исследуемым антителом к TIGIT, разрабатываемым компанией) в качестве первой линии поддерживающей терапии у пациентов с распространённым уротелиальным раком, у которых не произошло прогрессирование заболевания после химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Результаты анализа биомаркеров в исследовании JAVELIN Bladder 100 позволяют предполагать обоснованность применения комбинации авелумаба и препарата M6223, учитывая выраженную зависимость эффективности авелумаба от экспрессии TIGIT и мутационного статуса Fc-гамма. Кроме того, в этом исследовании также будет изучаться комбинация авелумаба с препаратом NKTR-255 (агонистом рецепторов интерлейкина-15 [IL-15], а также в комбинации с сацитузумабом говитекан-hziy.

Merck – организация в основе развития которой лежат научные открытия, а приоритетом является разработка препаратов, способных принципиально изменить возможности лечения и значимо улучшить жизнь онкологических пациентов. Научно-исследовательские работы, проводимые компанией в области онкологии, основаны на реализации возможностей синергического взаимодействия между препаратами, воздействующими на различные онкогенные механизмы, иммуноонкологические мишени, а также модифицирующие ответ ДНК на повреждение, что позволило бы добиться активности в отношении наиболее трудно поддающихся лечению типов опухолей желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы и органов грудной полости. Научное любопытство заставляет двигаться вперёд в поиске методов терапии даже наиболее проблематичных злокачественных новообразований; проводимая работа позволяет осветить путь, ведущий к научным открытиям, которые способны изменить результаты лечения пациентов.