Селджен и Блюберд Био представили обновленные данные исследования нового препарата для лечения множественной миеломы в поздней стадии

Корпорация Селджен и компания Блюберд Био представили обновленные результаты продолжающегося клинического исследования I фазы CRB-401 по применению bb2121, экспериментального препарата на основе Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR-T), направленных на антиген созревания B-клеток (BCMA), у 21 пациента с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой в поздней стадии на Ежегодном Конгрессе Американского гематологического общества в Атланте, штат Джорджия.

Целью этой фазы исследования с увеличением дозы является оценка безопасности и эффективности bb2121, а также определение рекомендуемой дозировки для исследования II фазы.

«На протяжении многих лет Селджен ведет обширные исследования и разработку методов лечения множественной миеломы для помощи пациентам с этим смертельно опасным заболеванием», - говорит Надим Ахмед, руководитель направления «Гематология и онкология» компании Селджен. "Мы рассматриваем антиген созревания B-клеток как важную мишень при данном заболевании и считаем, что bb2121 потенциально способен оказать существенное влияние на метод и результаты лечения этих пациентов".

“Все большее число данных клинического исследования по применению bb2121 подтверждают значимость и уникальные свойства препарата”, – подчеркивает Дэйв Дэвидсон, главный медицинский советник компании Блюберд Био. «Улучшения, достигнутые в популяции пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, в сочетании с благоприятным профилем безопасности, усиливают потенциальную роль bb2121 в качестве «прорывной терапии» на основе Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR-T) при множественной миеломе».

В открытом исследовании I фазы CRB-401 (NCT02658929) предварительно оцениваваются безопасность и эффективность применения bb2121, препарата на основе Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR-T), нацеленных на антиген созревания B-клеток (BCMA), у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой. В исследовании также оценивается рекомендуемая дозировка bb2121 для дальнейших исследований.

В исследование включены тяжело предлеченные пациенты, получившие в среднем семь циклов предшествующей терапии (от 3 до 14):

• 100% ранее получали терапию леналидомидом и бортезомибом
• 91% ранее получали терапию помалидомидом и карфилзомибом
• 71% ранее получали терапию даратумумабом
• 29% с пента-рефрактерной миеломой (бортезомиб, леналидомид, карфилзомиб, помалидомид, даратумумаб)
• Все пациенты прошли, как минимум, одну аутологичную трансплантацию стволовых клеток

По данным на 2 октября 2017 г., в исследование фазы с наращиванием дозы был включен 21 пациент. Пациенты были распределены четыре когорты согласно получаемой дозе: 50 млн, 150 млн, 450 млн и 800 млн CAR+ T-клеток. В данное мультицентровое исследование включались пациенты из девяти центров США; производство препарата осуществлялось в компании Селджен.

В качестве режима кондиционирования пациенты получали терапию  с применением циклофосфамида и флударабина, с последующим введением bb2121 с химерными антигенными рецепторами (CAR-T), нацеленных на антиген созревания B-клеток (BCMA). CAR T-клетки были получены из собственных клеток крови каждого пациента, которые были модифицированы с помощью запатентованной лентивирусной векторной системы для кодирования химерных антигенных рецепторов к антигену созревания B-клеток.

Результаты, полученные в когортах активной дозы (150 млн, 450 млн и 800 млн CAR T-клеток; N=18):

• Медиана продолжительности наблюдения составила 40 недель (от 6,6 до 69 недель);
• У 17 из 18 (94%) пациентов был достигнут общий ответ;
• У 16 из 18 (89%) пациентов отмечен как минимум очень хороший частичный ответ (ОХЧО);
• У 10 из 18 (56%) пациентов достигнут полный ответ (ПО, N = 7) или неподтвержденный полный ответ (N = 3);
• У 9 из 10 (90%) пациентов, обследованных на предмет наличия минимальной остаточной болезни (МОБ), признаки МОБ не выявлены;
• Медиана выживаемости без прогрессии (ВБП) у пациентов в когортах активной дозы не достигнута. ВБП через 6 и 9 месяцев наблюдения составила 81% и 71%, соответственно;
• У трех пациентов, ответивших на терапию, в дальнейшем наблюдалось прогрессирование заболевания.

В ходе исследования с наращиванием дозы у 15 из 21 (71%) пациента отмечался синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), в основном, первой и второй степени (у двух пациентов – третьей степени (9%). Четыре пациента получали тоцилизумаб, один пациент (СВЦ второй степени) получал стероиды. В каждом случае СВЦ разрешился в течение 24 часов. Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3-4 степени, возникшими после начала лечения, были формы цитопении на фоне противолимфомной химиотерапии, включая нейтропению (86%), анемию (57%) и тромбоцитопению (43%). Зафиксированы два смертельных случая в когортах активной дозы на 22-й и 69-й неделе после начала введения препарата. Первый случай был связан с остановкой сердца, второй – с миелодиспластическим синдромом; у обоих пациентов при последнем обследовании перед смертью был установлен полный ответ на лечение миеломы. На основе полученных данных у 12 пациентов в фазе эскалации дозы лечение начиналось в дозировке от 150 до 450 млн CAR T-клеток. На этом этапе у одного пациента, получавшего лечение в дозировке 450 млн CAR T-клеток, отмечались признаки нейротоксичности четвертой степени, включая местный отек головного мозга и субарахноидальное кровоизлияние. У этого пациента была высокая опухолевая нагрузка и субарахноидальное кровоизлияние в анамнезе. Явление было успешно устранено, и пациент остался в группе ответивших на лечение. Других признаков нейротоксичности 3-4 степени в когорте с увеличением дозы не наблюдалось.

«При применении bb2121 в популяции тяжело предлеченных пациентов получены очень обнадеживающие результаты. Мы надеемся, что CAR-T терапия с применением bb2121 станет важным методом лечения в борьбе с множественной миеломой, которая на сегодняшний день остается бессимптомно развивающейся и неизлечимой болезнью», - говорит Джеймс Кохендерфер, главный исследователь проводившегося испытания, специалист Научно-исследовательского центра при Национальном институте онкологии (Бетесда, Мэриленд),

bb2121 – экспериментальный препарат, не одобренный для применения ни в одной стране мира. В ноябре 2017 года bb2121 получил статус «прорывной терапии» от Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и статус перспективного лекарственного средства (PRIME) от Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA). Компания Селджен также является спонсором открытого несравнительного исследования фазы II (KarMMa) с открытым набором по дальнейшей оценке применения bb2121 у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой (NCT03361748).