Трикафта (Trikafta) инструкция по применению

Механизм действия

Тезакафтор и элексакафтор связываются с разными участками белка CFTR и оказывают аддитивный эффект, улучшая клеточный процессинг и миграцию отдельных мутантных форм CFTR (включая F508del-CFTR), тем самым увеличивая количество белка CFTR, доставляемого на поверхность клетки, по сравнению с любой из молекул в отдельности. Ивакафтор повышает вероятность открытия канала (или гейтинг) белка CFTR на поверхности клетки.

Совместное действие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора заключается в увеличении количества и повышения функциональности CFTR на поверхности клетки, что приводит к повышению активности CFTR, которую измеряют на основании CFTR-опосредованного транспорта ионов хлора.

Анализ транспорта ионов хлора в CFTR в клетках щитовидной железы крысы Фишера (FRT), экспрессирующих мутантный CFTR

Реакцию транспорта ионов хлора мутантного белка CFTR на ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор определяли в ходе электрофизиологических исследований в камере Уссинга с использованием клеточных линий FRT, трансфицированных отдельными мутациями CFTR. Ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор увеличивал транспорт ионов хлора в клетках FRT, экспрессирующих мутации CFTR, что приводило к доставке белка CFTR на поверхность клетки.

В качестве порогового значения ответа на транспорт хлора CFTR в условиях in vitro взяли его чистое увеличение, как минимум на 10% по сравнению с исходным уровнем, потому что такой уровень предсказуем или ожидаемо продемонстрирует клиническое преимущество. Для отдельных мутаций величина чистого изменения по сравнению с исходным уровнем в CFTR-опосредованном транспорте ионов хлора в ходе исследований в условиях in vitro не коррелирует с величиной клинического ответа.

В таблице 1 перечислены чувствительные мутации CFTR, полученные в условиях in vitro на основании данных клеток FRT, свидетельствующих о том, что ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор увеличивают транспорт ионов хлора по крайней мере на 10% по сравнению с исходным уровнем.

Таблица 1. Перечень мутаций гена CFTR, чувствительных к препарату Трикафта

* F508del является чувствительной мутацией CFTR, что установлено на основании как клинических данных, так и данных, полученных в условиях in vitro.

† Сложные/комбинированные мутации, когда один аллель гена CFTR имеет несколько мутаций; они могут присутствовать независимо от мутаций в другом аллеле.

Фармакодинамика

Оценка концентрации хлоридов в потовой жидкости

В Исследовании 1 (пациенты с мутацией F508del в одном аллеле и мутацией во втором аллеле, что приводило либо к отсутствию белка CFTR, либо белок CFTR не был чувствителен к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору) на 4-й неделе наблюдалось снижение концентрации хлоридов в потовой жидкости по сравнению с исходным уровнем и сохранялось в течение 24 недель терапии. В Исследовании 2 (пациенты, гомозиготные по мутации F508del) на 4-й неделе наблюдалось снижение концентрации хлоридов в потовой жидкости по сравнению с исходным уровнем. В Исследовании 3 (пациенты в возрасте от 6 до 12 лет, гомозиготные по мутации F508del или гетерозиготные по мутации F508del и мутации во втором аллеле, в результате которой белок CFTR либо отсутствует, либо не чувствителен к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору) среднее абсолютное изменение концентрации хлоридов в потовой жидкости относительно исходного уровня в течение 24 недель составило –60.9 ммоль/л (95% ДИ: –63.7, -58.2).

Электрофизиология сердца

При приеме доз, превышающих максимальную рекомендуемую дозу элексакафтора в 2 раза, а тезакафтора и ивакафтора — в 3 раза, клинически значимого увеличения интервалов QT/QTc у здоровых добровольцев не наблюдалось.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность

Эффективность препарата Трикафта у пациентов с муковисцидозом в возрасте 12 лет и старше оценивали в ходе 2 контролируемых исследований с применением двойного слепого метода (Исследования 1 и 2).

Исследование 1 представляло собой 24-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с применением двойного слепого метода у пациентов с мутацией F508del в одном аллеле и мутацией во втором аллеле, в результате которой белок CFTR либо отсутствует, либо не чувствителен к ивакафтору и ивакафтор + тезакафтор. Промежуточный анализ планировали провести, когда не менее 140 пациентов завершат терапию продолжительностью 4 недели и не менее 100 пациентов завершат терапию продолжительностью 12 недель.

Исследование 2 представляло собой 4-недельное рандомизированное исследование с применением двойного слепого метода с активным контролем пациентов, гомозиготных по мутации F508del. Пациенты получали ивакафтор 150 мг с интервалом 12 ч/тезакафтор 100 мг 1 раз/сут в течение 4-недельного открытого периода приема, а затем их разделили на группы и определили дозы приема препарата Трикафта или ивакафтора 150 мг с интервалом 12 ч/тезакафтора 100 мг 1 раз/сут в течение 4-недельного двойного слепого периода терапии.

Участники Исследований 1 и 2 имели подтвержденный диагноз муковисцидоз и как минимум одну мутацию F508del. Пациенты отказались от любой предыдущей терапии модулятором CFTR, но продолжали другие стандартные методы терапии муковисцидоза (например, бронхолитики, ингаляционные антибиотики, дорназа альфа и гипертонический раствор NaCl). При скрининге пациенты имели ОФВ₁% д.в. в диапазоне от 40 до 90%. Пациенты с анамнезом колонизации микроорганизмами, ассоциированными с более быстрым снижением легочного статуса, такими как Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa или Mycobacterium abscessus, или у которых на скрининге были отмечены отклонения биохимических показателей печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ ≥ 3 × ВГН или общий билирубин ≥2 × ВГН) были исключены из исследований. Участники Исследований 1 и 2 соответствовали критериям отбора для 96-недельного дополнительного открытого исследования.

Исследование 1

В Исследовании 1 приняли участие 403 пациента (200 пациентов - группа препарата Трикафта, 203 - группа плацебо) с муковисцидозом в возрасте 12 лет и старше (средний возраст - 26.2 года). Исходное среднее значение ОФВ₁% д.в. составляло 61.4% (диапазон: 32.3%, 97.1%). В качестве первичной конечной точки, оцениваемой в ходе промежуточного анализа, было взято среднее абсолютное изменение ОФВ₁% д.в. по сравнению с исходным уровнем на 4-й неделе. В окончательном анализе у 403 пациентов, которые завершили 24-недельное исследование, оценили все основные вторичные конечные точки, в т.ч. абсолютное изменение ОФВ₁% д.в. относительно исходного уровня на протяжении 24 недель; абсолютное изменение содержания хлоридов в потовой жидкости относительно исходного уровня на 4-й неделе и на 24-й неделе; количество легочных обострений на 24-й неделе; абсолютное изменение ИМТ относительно исходного уровня на 24-й неделе и абсолютное изменение показателя респираторного домена CFQ-R (показатель респираторных симптомов, актуальных для пациентов с муковисцидозом, таких как кашель, отделение мокроты и затрудненное дыхание) относительно исходного уровня на 4-й неделе и на протяжении 24 недель.

Из 403 пациентов, включенных в промежуточный анализ, разница в среднем абсолютном изменении ОФВ₁% д.в. относительно исходного уровня между группами пациентов, принимающих препарат Трикафта, и пациентов, принимающих плацебо, на 4-й неделе составила 13.8 процентных пункта (95% ДИ: 12.1, 15.4; p< 0.0001).

Разница между группами пациентов, принимающих препарат Трикафта, и пациентами, принимающих плацебо, для среднего абсолютного изменения ОФВ₁% д.в. от исходного уровня за 24 недели составила 14.3 процентных пункта (95% ДИ: 12.7, 15.8; p< 0.0001). Улучшение среднего значения ОФВ₁% д.в. наблюдалось при первой оценке на 15-й день и сохранялось в течение 24 недель терапии (см. рис. 1). Улучшение ОФВ₁% д.в. наблюдалось независимо от возраста, исходного уровня ОФВ₁% д.в., пола и географического региона. См. таблицу 2 сводных первичных и основных вторичных результатов Исследования 1.

В Исследовании 1 приняли участие 18 пациентов, принимавших препарат Трикафта с ОФВ₁% д.в. 40 на исходном уровне. Безопасность и эффективность в этой подгруппе были сопоставимы с теми, которые наблюдались в общей популяции.

Таблица 2. Анализ первичных и основных вторичных критериев эффективности (Исследование 1)

ОФВ₁% д.в. - объем форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин;

ДИ - доверительный интервал;

CFQ-R - пересмотренная анкета по муковисцидозу;

ИМТ - индекс массы тела;

*Разница в терапии оценивалась по критериям эффективности в отношении изменений ОФВ1 % д.в., концентрации хлорида в потовой жидкости, CFQ-R и ИМТ; отношение частот принято в качестве критерия эффективности для оценки количества легочных обострений;

**Первичные конечные точки определяли по результатам промежуточного анализа у 403 пациентов;

^#Основные вторичные конечные точки проверили в ходе выполнения окончательного анализа у 403 пациентов;

^‡Легочное обострение определяли как изменение антибактериальной терапии (в/в, ингаляционное или пероральное), для которого характерны 4 и более из 12 заранее определенных сино-легочных признаков/симптомов;

^$Количество легочных обострений (частота событий в год, рассчитанная, исходя из продолжительности года - 48 недель) в группе препарата Трикафта составило 41 (0.37) и 113 (0.98) в группе плацебо.

Рис.1. Абсолютное изменение относительно исходного уровня ОФВ₁% д.в. при каждом визите (Исследование 1)

Исследование 2

В исследовании 2 участвовали 107 пациентов с муковисцидозом в возрасте 12 лет и старше (средний возраст - 28.4 года). Среднее значение ОФВ₁% д.в. по сравнению с исходным уровнем через 4 недели открытого периода приема ивакафтора/тезакафтора составило 60,9% (диапазон: 35.0%, 89.0%). В качестве первичной конечной точки взяли среднее абсолютное изменение ОФВ1% д.в. относительно исходного уровня на 4-й неделе двойного слепого исследования. Основными вторичными конечными критериями эффективности были абсолютное изменение концентрации хлоридов в потовой жидкости и оценка респираторного домена CFQ-R по сравнению с исходным уровнем на 4-й неделе. Терапия препаратом Трикафта по сравнению с ивакафтором/тезакафтором показала статистически значимое улучшение ОФВ1% д.в. на 10.0 процентных пунктов (95% ДИ: 7.4, 12.6; p< 0.0001). Улучшение среднего показателя ОФВ₁% д.в. наблюдали в ходе первого анализа, проведенного на 15-й день. Улучшение ОФВ₁% д.в. наблюдалось независимо от возраста, пола, исходного уровня ОФВ₁% д.в. и географического региона. См. таблицу 3 сводных первичных и основных вторичных результатов.

Таблица 3. Анализ первичных и основных вторичных критериев эффективности, полная выборка (исследование 2)

ОФВ₁% д.в. - объем форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин;

ДИ -доверительный интервал;

CFQ-R -пересмотренная анкета по муковисцидозу;

*Исходный уровень для первичных и основных вторичных конечных точек определяли как окончание 4-недельного периода приема ивакафтора/тезакафтора;

^#Режим дозирования: ивакафтор 150 мг с интервалом 12 часов/тезакафтор 100 мг 1 р/сут.

Пациенты детского возраста

На основании исследований, проведенных в условиях in vitro безопасность и эффективность препарата Трикафта для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, имеющих хотя бы одну мутацию F508del гена CFTR или мутацию гена CFTR, которая является чувствительной, была подтверждена. Применение препарата Трикафта по данному показанию было подтверждено результатами двух соответствующим требованиям и строго контролируемых исследований у пациентов с муковисцидозом в возрасте 12 лет и старше (исследование 1 и исследование 2) и одного открытого исследования у пациентов с муковисцидозом в возрасте от 6 до 12 лет (исследование 3). В ходе этих исследований всего 138 пациентов (в возрасте от 6 до 18 лет) получали препарат Трикафта, в т.ч.:

• Исследование 1 - 56 подростков в возрасте от 12 до 18 лет с мутацией F508del в одном аллеле и мутацией во втором аллеле, которая приводит либо к отсутствию белка CFTR, либо к белку CFTR, который не чувствителен к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору;
• Исследование 2 - 16 подростков в возрасте от 12 до 18 лет, гомозиготных по мутации F508del;
• в Исследовании 3 приняли участие 66 детей в возрасте от 6 до 12 лет, гомозиготных по мутации F508del или гетерозиготных по мутации F508del с мутацией во втором аллеле, которая приводит либо к отсутствию белка CFTR, либо к его нечувствительности к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору.

Эффективность препарата Трикафта у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет была экстраполирована на пациентов в возрасте от 12 лет и старше с помощью фармакокинетических анализов в группах лечения, которые подтвердили аналогичные уровни экспозиции ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет и пациентов в возрасте 12 лет и старше. Безопасность препарата Трикафта в этой популяции была определена в ходе 24-недельного открытого клинического исследования, в котором приняли участие 66 пациентов в возрасте от 6 до 12 лет (средний возраст до начала терапии - 9.3 года), принимавших либо комбинацию ивакафтор 75 мг + тезакафтор 50 мг + элексакафтор 100 мг утром и ивакафтор 75 мг вечером (для пациентов весом менее 30 кг), либо комбинацию ивакафтор 150 мг + тезакафтор 100 мг + элексакафтор 200 мг утром и ивакафтор 150 мг вечером (для пациентов весом 30 кг и более) (Исследование 3). Профиль безопасности препарата для пациентов в этом исследовании был аналогичен тому, который наблюдали в Исследовании 1.

Безопасность и эффективность препарата Трикафта у детей с МВ в возрасте младше 6 лет не установлены.

Данные доклинических исследований

Беременность

В исследованиях развития эмбриона и плода (EFD) на животных пероральное введение элексакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не было продемонстрировано тератогенного или неблагоприятного воздействия на развитие при дозах, которые приводили к воздействию на материнский организм, и которое у крыс приблизительно в 2 раза превышало воздействие максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD - Maximum Recommended Human Dose) и в 4 раза – у кроликов (на основании суммарных AUC элексакафтора и его метаболита (для крыс) и AUC элексакафтора (для кроликов). Пероральное введение тезакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не продемонстрировало тератогенности или развития нежелательных реакций при воздействии в дозах, которые оказывали влияние на материнский организм, и которые у крыс приблизительно в 3 раза превышали воздействие максимальной рекомендуемой дозы для человека и в 0.2 раза у кроликов (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ). Пероральное введение ивакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не выявило тератогенности или развития нежелательных реакций воздействия, которые влияли на материнский организм приблизительно в 5 и 14 раз сильнее, чем MRHD соответственно (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов (для крыс) и AUC ивакафтора (для кроликов). После перорального введения ивакафтора, тезакафтора или элексакафтора беременным крысам в период органогенеза и лактации в дозах, которые вызывали воздействие на материнский организм примерно в 1 раз, примерно в 1 раз и в 3 раза сильнее, чем воздействие MRHD, соответственно (на основании суммарных AUC исходного препарата и метаболита(-ов)) (см. данные), никаких неблагоприятных последствий для развития плода не наблюдалось.

Фоновый риск развития серьезных врожденных аномалий и выкидыша для указанной популяции неизвестен.

Данные исследований на животных

Ивакафтор. В ходе исследования EFD у беременных крыс, получавших дозу в период органогенеза с 7-го по 17-й день гестации, и у беременных кроликов, получавших дозу в период органогенеза с 7-го по 19-й день гестации, ивакафтор не являлся тератогенным и не влиял на выживаемость плода при воздействии до 5 и 14 раз соответственно, MRHD (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов (для крыс) и AUC ивакафтора (для кроликов). В исследовании пре- и постнатального развития (PPND) на беременных крысах, получавших дозу от 7-го дня беременности до 20-го дня лактации, ивакафтор не оказывал влияния на роды или рост и развитие потомства при экспозиции, в 3 раза превышающей MRHD (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов при пероральной дозе для матери до 100 мг/кг/сут). Снижение массы тела плода наблюдали при токсичной для материнского организма дозе, которая вызывала экспозицию в 5 раз, превышающую экспозицию при MRHD (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов). Плацентарный перенос ивакафтора наблюдали у беременных самок крыс и кроликов.

Тезакафтор. В ходе исследования EFD у беременных крыс, получавших дозу в период органогенеза с 6-го по 17-й день гестации, и у беременных кроликов, получавших дозу в период органогенеза с 7-го по 20-й день гестации, тезакафтор не являлся тератогенным и не влиял на выживаемость плода при воздействии до 3 и 0.2 раза соответственно, MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и его метаболита M1-TEZ). Более низкая масса тела плода наблюдалась у кроликов при токсичной дозе для матери, которая приблизительно 1 раз вызвала большее воздействие, чем MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении матери дозы 50 мг/кг/сут). В исследовании пре- и постнатального развития (PPND) на беременных крысах, получавших дозу от 6-го дня беременности до 18-го дня лактации, тезакафтор не оказывал нежелательных реакций на развитие детенышей при однократном воздействии MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении матери дозы 25 мг/кг/сут). Снижение массы тела плода и задержка в раннем развитии (отлипание ушной раковины, открытие глаз и рефлекс выпрямления) наблюдались при токсической дозе для материнского организма (на основании снижения массы тела матери), которая вызвала воздействие на организм, примерно в 2 раза превышающее воздействие MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении внутрь дозы 50 мг/кг/сут для матери). Плацентарный перенос тезакафтора наблюдали у беременных самок крыс.

Элексакафтор. В исследовании развития эмбриона и плода у беременных крыс, получавших дозу в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности, элексакафтор не оказал тератогенного эффекта и не влиял на выживаемость плода при воздействии до 9 раз MRHD (на основании суммарных AUC элексакафтора и его метаболита при введении внутрь у самки дозы до 40 мг/кг/сут). Снижение средних значений массы тела плода наблюдалось при введении доз ≥25 мг/кг/сут, при которых воздействие на материнский организм превышало MRHD в 4 раза. В исследовании EFD на беременных кроликах, которым вводили препарат в период органогенеза с 7-го по 20-й день беременности, элексакафтор не оказывал тератогенного воздействия при применении дозы, в 4 раза превышающей MRHD (на основании AUC элексакафтора при введении матери дозы до 125 мг/кг/день). В ходе исследовании пре- и постнатального развития (PPND) у беременных крыс, получавших дозу с 6 дня беременности по 18 день лактации, элексакафтор не вызвал аномалий развития у детенышей при введении матери доз до 10 мг/кг/день (примерно в 1 раз выше MRHD на основании суммарных AUC элексакафтора и его метаболита). Плацентарный перенос элексакафтора наблюдали у беременных самок крыс.

Лактация

Ивакафтор. Выделение ивакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (100 мг/кг) ¹⁴C-ивакафтора лактирующим крысам через 9–10 дней после родов. Экспозиция ¹⁴С-ивакафтора в молоке была примерно в 1.5 раз выше, чем в плазме крови (на основе значений AUC_{0-24 ч}).

Тезакафтор. Выделение тезакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (30 мг/кг) ¹⁴C-тезакафтора кормящим крысам через 6-10 дней после родов. Экспозиция ¹⁴С-тезакафтора в молоке была примерно в 3 раза выше, чем в плазме крови (на основе значений AUC_{0–72 ч}).

Элексакафтор. Выделение элексакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (10 мг/кг) ¹⁴C-элексакафтора лактирующим крысам через 6–10 дней после родов. Экспозиция ¹⁴С-элексакафтора в молоке была примерно в 0.4 раза выше, чем в плазме крови (на основе значений AUC_{0–72 ч}).

Канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности

Никаких исследований канцерогенности, мутагенности или ухудшения фертильности при применении комбинации ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора не проводилось, однако отдельные исследования ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора описаны ниже.

Ивакафтор. Двухлетние исследования проводили на мышах CD-1 и на крысах линии Спрег-Доули для оценки канцерогенного потенциала ивакафтора. Не обнаружено доказательств онкогенности ивакафтора у мышей или крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сут и 50 мг/кг/сут соответственно (примерно эквивалентно 2- и 7-кратному MRHD соответственно на основе суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов).

Ивакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ хромосомных аберраций in vitro в клетках яичника китайского хомячка и микроядерный тест на мышах in vivo.

Ивакафтор снижал показатели фертильности и репродуктивной способности у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/сут (примерно в 7 и 5 раз соответственно MRHD, основанный на суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов).

Наблюдалось увеличение при продолжительном диэструсе у самок при дозе 200 мг/кг/сут. Ивакафтор также увеличивал количество самок со всеми нежизнеспособными эмбрионами и уменьшал желтые тела, снижал количество имплантаций и жизнеспособных эмбрионов у крыс при дозе 200 мг/кг/сут (примерно в 5 раз MRHD на основе суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов) при применении у самок до и во время беременности на ранних сроках. Эти нарушения фертильности и репродуктивной способности самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/сут были связаны с тяжелой токсичностью.

Тезакафтор. Для оценки канцерогенности тезакафтора было проведено два исследования: двухлетнее исследование на крысах линии Спрег-Доули и 6-месячное исследование на трансгенных мышах линии Tg.rasH2. У самцов и самок крыс при пероральных дозах до 50 и 75 мг/кг/сут не обнаружено доказательств онкогенности тезакафтора (примерно в 1 и 2 раза больше MRHD на основе суммированных значений AUC тезакафтора и его метаболитов у самцов и самок соответственно). У самцов и самок трансгенных мышей Tg.rasH2 при дозах тезакафтора до 500 мг/кг/сут доказательств онкогенности обнаружено не было.

Тезакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ хромосомных аберраций in vitro в клетках яичника китайского хомячка и микроядерный тест на мышах in vivo.

При приеме внутрь тезакафтора в дозах до 100 мг/кг/сут (примерно в 3 раза больше MRHD на основе суммарной AUC тезакафтора и метаболита M1) не наблюдалось влияния на фертильность самцов или самок и раннее эмбриональное развитие у крыс.

Элексакафтор. Результаты 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg.rasH2 не предоставили никаких доказательств онкогенности при дозе 50 мг/кг/сут — самой высокой испытанной дозе.

Элексакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ микроядер в клетках млекопитающих in vitro в клетках ТК6 и микроядерный тест на мышах in vivo.

Элексакафтор не характеризовался репродуктивной токсичностью у самцов крыс при дозе 55 мг/кг/сут и самок крыс при дозе 25 мг/кг/сут, что примерно в 6 и 4 раза превышает MRHD соответственно (на основе суммированных значений AUC элексакафтора и его метаболита). Применение элексакафтора не вызывало эмбриональную токсичность при дозе 35 мг/кг/сут — самой высокой испытанной дозе, которая примерно в 7 раз превышает MRHD (на основе суммированных AUC элексакафтора и его метаболита). Более низкие показатели мужской и женской фертильности, мужского совокупления и женского оплодотворения наблюдались у самцов при дозе 75 мг/кг/сут и у самок при дозе 35 мг/кг/сут, что примерно в 6 и 7 раз превышает MRHD (на основе суммарного значения AUC элексакафтора и его метаболита).

Данные о токсичности у неполовозрелых животных

Возникновение катаракты наблюдали у неполовозрелых крыс, которым с 7 по 35 сут послеродового периода вводились дозы ивакафтора 10 мг/кг/сут и выше (в 0.21 раза больше MRHD на основе системного воздействия ивакафтора и его метаболитов). Это изменение не наблюдалось у животных более зрелого возраста.

Исследования проводили при применении тезакафтора на неполовозрелых крысах, начиная с 21-го постнатального дня (PND) и до 35–49 PND. Судороги и смерть наблюдались у неполовозрелых крыс, получавших тезакафтор в дозе 100 мг/кг/сут (приблизительно эквивалентно увеличению MRHD в 1.9 раза на основе суммированных AUC тезакафтора и его метаболита, M1-TEZ). Уровень дозы без эффекта был определен как 30 мг/кг/сут (приблизительно эквивалентно 0.8 MRDH на основе суммированных значений AUC тезакафтора и его метаболита, M1-TEZ). Результаты были связаны с дозой и, как правило, были более серьезными, когда применение тезакафтора было начато ранее в постнатальном периоде (PND 7, что было бы приблизительно эквивалентно новорожденному человеку). Тезакафтор и его метаболит M1-TEZ являются субстратами для P-гликопротеина. Более низкие уровни активности P-гликопротеина в головном мозге у молодых крыс приводили к более высоким уровням в мозге тезакафтора и M1-TEZ. Эти результаты не имеют отношения к указанной педиатрической популяции в возрасте от 6 до 11 лет, для которой уровни активности P-гликопротеина эквивалентны уровням, наблюдаемым у взрослых.

У здоровых взрослых добровольцев и пациентов с муковисцидозом наблюдается сопоставимая фармакокинетика ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора. Фармакокинетические параметры ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора у пациентов с муковисцидозом в возрасте от 12 лет и старше представлены в таблице 4.

Таблица 4. Фармакокинетические параметры компонентов препарата Трикафта

^a На основе применения тезакафтора 100 мг и элексакафтора 200 мг 1 р/сут или ивакафтора 150 мг каждые 12 часов в равновесном состоянии у пациентов с МВ в возрасте от 12 лет и старше

^б AUC_{0-24 ч}

^в AUC_{0-12 ч}

^г Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор в целом не разделяются в эритроцитах человека.

^д Тезакафтор и элексакафтор связываются в основном с альбумином. Ивакафтор в первую очередь связывается с альбумином, альфа-1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином человека

^е Средний (СО) терминальный T_1/2 ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора составляет приблизительно 13.1 (2.98) ч, 60.3 (15.7) ч и 24.7 (4.87) ч соответственно

^ж После применения доз, меченных радиоактивным изотопом

AUC_ss — площадь под кривой зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии;

СО - стандартное отклонение;

T_max - время достижения C_max

Дети

Дети в возрасте от 6 до 12 лет

Воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, наблюдаемое у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет, определенное с помощью популяционного фармакокинетического анализа, представлено в зависимости от возрастной группы и использованной дозы в таблице 5. Воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора в этой популяции пациентов находится в пределах диапазона, наблюдаемого у пациентов в возрасте от 12 лет и старше.

Таблица 5. Среднее (СО) воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, наблюдаемое в равновесном состоянии, в зависимости от возрастной группы и применяемой дозы

СО - стандартное отклонение

AUC_ss - площадь под кривой зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии

Дети в возрасте от 12 до 18 лет

Представленные ниже выводы, полученные в результате сравнения экспозиции у взрослых и детей, основаны на популяционном фармакокинетическом анализе.

После перорального применения препарата Трикафта у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (ивакафтор 150 мг каждые 12 ч, либо тезакафтор 100 мг 1 раз/сут, либо элексакафтор 200 мг 1 раз/сут), среднее (±СО) AUC_ss составило 10.6 (3.35) мкг•ч/мл, 88.8 (21.8) мкг•ч/мл и 147 (36,8) мкг•ч/мл соответственно для ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, аналогично показателям AUC_ss у взрослых пациентов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Почечная экскреция ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора минимальна. Применение элексакафтора отдельно или в комбинации с тезакафтором и ивакафтором не изучали у пациентов с тяжелой (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) степенью почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности. На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа клиренс тезакафтора и элексакафтора был сопоставимым у пациентов с легкой (рСКФ от 60 до <90 мл/мин/1.73 м²) и средней степенью (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1.73 м²) почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Ивакафтор

В исследовании с применением только ивакафтора у пациентов со средней степенью нарушений функции печени показатель C_max ивакафтора был сопоставимым, но примерно в 2.0 раза выше AUC_0-∞ ивакафтора по сравнению с показателями здоровых добровольцев с соответствующими демографическим характеристикам.

Ивакафтор и тезакафтор

После применения нескольких доз ивакафтора и тезакафтора в течение 10 дней у пациентов со средней степенью нарушения функции печени AUC была примерно на 36% выше, а C_max при применении тезакафтора — на 10% выше и в 1,5 раза более высокая AUC, но аналогичная Cmax для ивакафтора по сравнению со здоровыми добровольцами с соответствующими демографическими характеристиками.

Применение элексакафтора отдельно или в комбинации с ивакафтором и тезакафтором не изучали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью, оценка 10-15). В клиническом исследовании после применения нескольких доз ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора в течение 10 дней у пациентов со средней степенью нарушения функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью, оценка от 7 до 9) показатель AUC был на 25% выше и C_max на 12% выше для элексакафтора, AUC на 73% выше и C_max на 70% выше для M23-ELX, AUC на 36% выше и C_max на 24% выше комбинированно для элексакафтора и M23-ELX, AUC на 20% выше, но аналогичная C_max для тезакафтора, а также AUC в 1.5 раза выше и C_max на 10% выше для ивакафтора по сравнению с показателями здоровых добровольцев с соответствующими демографическим характеристикам.

Пациенты мужского и женского пола

На основе фармакокинетического популяционного анализа воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора у мужчин и женщин одинаково.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Исследования взаимодействия с другими лекарственными препаратами проводили при применении ивакафтора и (или) тезакафтора, элексакафтора и другими, которые могут применяться совместно, или препаратами, обычно используемыми в качестве зондов для исследований фармакокинетического взаимодействия.

Потенциальное влияние ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор на другие лекарственные препараты

На основе результатов исследования in vitro, элексакафтор и тезакафтор обладают низким потенциалом ингибирования CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, в то время как ивакафтор может ингибировать CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A. Однако результаты клинических исследований свидетельствовали о том, что комбинированный режим применения ивакафтора/тезакафтора не обладает ингибирующим действием на CYP3A, а ивакафтор не является ингибитором CYP2C8 или CYP2D6.

Согласно результатам исследования in vitro, ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор с низкой долей вероятности индуцируют CYP3A, CYP1A2 и CYP2B6.

На основе результатов исследования in vitro, тезакафтор и элексакафтор обладают низким потенциалом ингибирования транспортера P-гликопротеина, в то время как ивакафтор может ингибировать P-гликопротеин.

Совместное применение ивакафтора или тезакафтора с дигоксином, чувствительным субстратом P-гликопротеина, увеличивало воздействие дигоксина в 1.3 при проведении клинического исследования. На основе результатов исследования in vitro, элексакафтор и M23-ELX могут ингибировать поглощение OATP1B1 и OATP1B3. Тезакафтор имеет низкий потенциал ингибирования BCRP, OCT2, OAT1 или OAT3. Ивакафтор не является ингибитором белков-транспортеров OCT1, OCT2, OAT1 или OAT3.

Эффекты ивакафтора и/или тезакафтора, элексакафтора на воздействие применяемых одновременно препаратов представлены в таблице 6.

Таблица 6. Влияние ивакафтора и (или) тезакафтора, элексакафтора на другие лекарственные препараты

↑ – повышение

↓ – понижение

↔ – без изменений

ДИ — доверительный интервал

ФК — фармакокинетика

* Эффект не является клинически значимым

Вероятность воздействия других препаратов на ивакафтор, тезакафтор и/или элексакафтор

Исследования in vitro продемонстрировали, что ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор метаболизируются CYP3A. Действие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора будет снижаться за счет сопутствующих индукторов CYP3A и увеличиваться сопутствующими ингибиторами CYP3A.

Результаты исследований in vitro свидетельствовали о том, что тезакафтор и элексакафтор являются субстратами для переносчика оттока P-гликопротеина, а ивакафтор - нет. Ивакафтор и элексакафтор не являются субстратами для OATP1B1 или OATP1B3; тезакафтор является субстратом для OATP1B1, но не для OATP1B3. Тезакафтор - это субстрат для BCRP.

Влияние препаратов, применяемых одновременно, на экспозицию ивакафтора и/или тезакафтора, элексакафтора отражено в таблице 7.

Таблица 7. Влияние других препаратов на ивакафтор, тезакафтор и (или) элексакафтор

↑ – повышение

↓ – понижение

↔ – без изменений

ДИ - доверительный интервал

ФК - фармакокинетика

* Эффект не является клинически значимым

• для лечения муковисцидоза (МВ) у пациентов в возрасте от 6 лет и старше, имеющих по крайней мере одну мутацию F508del в гене регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) или мутацию в гене CFTR, которая реагирует на препарат на основании исследований, проведенных в условиях in vitro.

Если генотип пациента неизвестен, следует использовать одобренный учреждением здравоохранения генетический тест для выявления по крайней мере одной мутации F508del или мутации, которая реагирует на препарат на основании исследований, проведенных в условиях in vitro.

Внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком.

Необходимо сообщить пациентам, что препарат Трикафта лучше всего усваивается организмом вместе с пищей, содержащей жиры. Типичная диета при муковисцидозе удовлетворяет этому требованию. К таким продуктам относятся, например, яйца, сливочное масло, арахисовое масло, цельномолочные молочные продукты (такие как цельное молоко, сыр и йогурт).

Если генотип пациента неизвестен, следует применять точный и проверенный метод генотипирования для подтверждения наличия хотя бы одной мутации F508del или мутации, которая реагирует на препарат на основании исследований, проведенных в условиях in vitro.

Рекомендованная доза для взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и старше

Рекомендованная доза для взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и старше указана в таблице 8.

Утреннюю и вечернюю дозу следует принимать с интервалом примерно 12 ч.

Таблица 8. Рекомендованная доза для взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и старше

Пропуск дозы

Если с момента пропущенной утренней или вечерней дозы прошло 6 часов или менее, пациенту следует принять пропущенную дозу как можно скорее и продолжить прием по первоначальному графику.

Если прошло более 6 часов:

• с момента пропуска утренней дозы, пациент должен принять пропущенную дозу как можно скорее и не принимать вечернюю дозу. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время;
• с момента пропуска вечерней дозы, пациенту не следует принимать пропущенную дозу. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время.

Не следует принимать утреннюю и вечернюю дозы в одно и то же время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования препарата Трикафта у пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводились.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется (см. таблицу 2 и раздел "Фармакокинетика"). Необходимо тщательно следить за показателями функциональных печеночных проб.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) лечение препаратом не рекомендуется. В ходе клинического исследования, в котором приняли участие 11 добровольцев с нарушениями функции печени средней степени тяжести функции печени, у одного участника отмечено повышение общего и прямого билирубина более, чем в 2 раза относительно ВГН, у второго участника - повышение прямого билирубина более, чем в 4.5 раза относительно ВГН. Применение препарата Трикафта у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести функции печени целесообразно только в том случае, когда существует явная медицинская необходимость, а ожидаемая польза превышает риски. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести препарат следует применять в уменьшенной дозе, соблюдая меры предосторожности (см. таблицу 9 и раздел "Фармакокинетика"). Необходимо тщательно следить за показателями функциональных печеночных проб.

Применение препарата Трикафта у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучали, однако ожидается, что экспозиция будет выше, чем у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести функции печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение препарата Трикафта противопоказано.

Таблица 9. Рекомендованные дозы препарата Трикафта у пациентов с нарушением функции печени

Пациенты, принимающие лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами CYP3A

В таблице 10 описана рекомендуемая коррекция дозы препарата Трикафта при совместном приеме с мощными (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин и кларитромицин) или умеренными (например, флуконазол, эритромицин) ингибиторами CYP3A. Во время терапии препаратом Трикафта следует избегать употребления пищи и напитков, содержащих грейпфрут.

Таблица 10. Коррекция дозы при совместном приеме препарата Трикафта с умеренными и мощными ингибиторами CYP3A

Пациенты с нарушением функции почек

Исследования препарата Трикафта у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности не проводились. Не рекомендуется корректировать дозу у пациентов с легким рСКФ от 60 до <90 мл/мин/1.73 м²) или умеренным (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1.73 м²) нарушением функции почек. С осторожностью применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Трикафта у детей в возрасте младше 6 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Следующие клинически значимые нежелательные реакции подробно описаны в разделе "Особые указания":

• Повышение уровня печеночных трансаминаз и поражение печени
• Катаракта

Опыт применения в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях, частота развития нежелательных реакций, наблюдаемая в рамках клинических исследований лекарственного препарата, не может напрямую сравниваться с частотой, наблюдаемой в рамках клинических исследований другого лекарственного препарата, и может не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

Профиль безопасности препарата Трикафта составлен на основе данных 510 пациентов с муковисцидозом в возрасте 12 лет и старше, которые принимали участие в двух контролируемых исследованиях терапии с применением двойного слепого метода в течение 24 недель и 4 недель (Исследования 1 и 2). Пациенты, соответствующие критериям отбора, также смогли принять участие в открытом дополнительном исследовании безопасности (до 96 недель приема препарата Трикафта). В двух контролируемых исследованиях в общей сложности 257 пациентов в возрасте 12 лет и старше получили хотя бы одну дозу препарата Трикафта.

Дополнительно были проведены следующие клинические исследования.

• 24-недельное открытое исследование с участием 66 пациентов с МВ в возрасте от 6 до 12 лет, гомозиготных по мутации F508del или гетерозиготных по мутации F508del и мутации во втором аллеле, в результате которой либо отсутствует белок CFTR, либо белок CFTR не реагирует на ивакафтор и ивакафтор/тезакафтор (Исследование 3).

В Исследовании 1 доля пациентов, досрочно прекративших прием препарата из-за развития нежелательных явлений, составила 1% для пациентов, получавших препарат Трикафта, и 0% для пациентов в группе плацебо.

В Исследовании 1 среди серьезных нежелательных реакций, которые чаще возникали у пациентов, получавших препарат Трикафта по сравнению с группой плацебо, отмечались сыпь (1% по сравнению с <1%) и грипп (1% по сравнению с 0). Смертельных исходов в ходе Исследований 1, 2 и 3 зарегистрировано не было.

Перечень нежелательных реакций

В таблице 11 приведены нежелательные реакции, возникшие у ≥5% пациентов, получавших препарат Трикафта, что превышает показатели в группе плацебо на ≥1% в ходе 24-недельного плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах (Исследование 1). Нежелательные реакции перечислены согласно системно-органному классу MedDRA и частоте их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица 11. Нежелательные реакции у ≥5% пациентов, получавших препарат Трикафта, их количество выше, чем в группе плацебо на ≥1% в Исследовании 1

^а инфекции верхних дыхательных путей и вирусные инфекции верхних дыхательных путей

^b боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота

^c сыпь, генерализованная сыпь, эритематозная сыпь, макулезная сыпь, зудящая сыпь

Среди других нежелательных реакций, которые возникали у пациентов, получавших препарат Трикафта, с частотой от 2 до <5%, что выше, чем в группе плацебо на ≥1%, отмечались: метеоризм, вздутие живота, конъюнктивит, фарингит, инфекции дыхательных путей, тонзиллит, инфекции мочевыводящих путей, повышение уровня С-реактивного белка, гипогликемия, головокружение, дисменорея, акне, экзема и зуд.

Профиль безопасности у пациентов с муковисцидозом, принимавших участие в Исследованиях 2 и 3, был аналогичен тому, который наблюдали в Исследовании 1.

Описание отдельных нежелательных реакций

Проявления сыпи

В Исследовании 1 общая частота возникновения сыпи составила 10% у пациентов, получавших препарат Трикафта, и 5% у пациентов из группы плацебо (см. таблицу 4). Частота возникновения сыпи у пациентов женского пола, получавших препарат Трикафта была выше (16%), чем у пациентов мужского пола, получавших препарат Трикафта (5%).

Гормональные контрацептивы могут играть определенную роль в возникновении сыпи. У пациентов, принимающих пероральные контрацептивы и у которых появилась сыпь, следует прервать прием препарата Трикафта и пероральных контрацептивов. После исчезновения сыпи можно возобновить прием препарата Трикафта без пероральных контрацептивов. Если сыпь более не появляется, прием пероральных контрацептивов можно возобновить.

Отклонения лабораторных анализов и основных показателей жизнедеятельности

Повышение уровня функциональных печеночных проб

В Исследовании 1 частота повышения печеночных трансаминаз до максимального уровня (АЛТ или АСТ) была >8, >5 или >3 раз по сравнению с ВГН и составила 1%, 2% и 8% у пациентов, получавших препарат Трикафта, и 1%, 1% и 5% у пациентов из группы плацебо. Частота нежелательных реакций, связанных с повышением трансаминаз (АСТ и/или АЛТ), составила 11% у пациентов, получавших препарат Трикафта, и 4% у пациентов в группе плацебо.

В Исследовании 1 частота максимального повышения общего билирубина >2 раза по сравнению с ВГН составила 4% у пациентов, получавших препарат Трикафта, и <1% у пациентов, получавших плацебо. Максимальное повышение непрямого и прямого билирубина >1.5 раза по сравнению с ВГН наблюдалось у 11% и 3% пациентов, получавших препарат Трикафта, соответственно. Ни у одного пациента, получавшего препарат Трикафта, не наблюдалось максимального повышения прямого билирубина >2 раза по сравнению с ВГН.

В ходе Исследования 3 у пациентов в возрасте от 6 до 12 лет частота максимального повышения уровня печеночных трансаминаз (АЛТ или АСТ) >8, >5 и >3 раз по сравнению с ВГН составила 0%, 1.5% и 10.6% соответственно. Ни у одного пациента, получавшего препарат Трикафта, не отмечалось повышения уровня печеночных трансаминаз, трехкратно превышающего ВГН, в сочетании с повышением общего билирубина в 2 раза выше ВГН, или прекращения терапии из-за повышения уровня печеночных трансаминаз.

Повышение уровня КФК

В исследовании 1 частота максимального повышения КФК >5 раз по сравнению с ВГН составила 10% у пациентов, получавших препарат Трикафта, и 5% у пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, получавших препарат Трикафта и у которых было отмечено повышение КФК >5 раз выше ВГН, у 14% (3/21) требовалось прервать терапию, но ни один из них не прекратил лечение.

Повышенное АД

В Исследовании 1 максимальное повышение среднего систолического и диастолического АД по сравнению с исходным уровнем составило 3.5 мм рт. ст. и 1.9 мм рт. ст. соответственно для пациентов, получавших препарат Трикафта (исходный уровень: 113 мм рт. ст. систолическое и 69 мм рт. ст. диастолическое давление), и 0.9 мм рт. ст. и 0.5 мм рт. ст. соответственно для пациентов, получавших плацебо (исходный уровень: 114 мм рт. ст. систолическое и 70 мм рт. ст. диастолическое АД).

Доля пациентов, у которых было отмечено систолическое артериальное давление >140 мм рт. ст. и повышение на 10 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем по крайней мере в двух случаях, составила 4% среди пациентов, получавших препарат Трикафта, и 1% среди пациентов из группы плацебо. Доля пациентов, у которых было отмечено диастолическое АД >90 мм рт. ст. и повышение на 5 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем по крайней мере в двух случаях, составила 1% среди пациентов, получавших препарат Трикафта, и 2% среди пациентов, получавших плацебо.

Другие особые группы пациентов

За исключением половых различий в случаях появления сыпи, профиль безопасности препарата Трикафта в целом был сходным во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, пола, исходного уровня объема форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин (ОФВ1% д.в.) и географического региона.

Пострегистрационное применение

Следующие нежелательные реакции наблюдались в пострегистрационный период применения препарата Трикафта. Поскольку сообщения о данных реакциях поступают на добровольной основе от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить частоту их развития или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарственного препарата.

• Печеночная недостаточность, которая привела к трансплантации у пациента с ранее существовавшим циррозом и портальной гипертензией. Частота неизвестна.
• Поражение печени, характеризующееся сопутствующим повышением печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) и уровня общего билирубина. Частота неизвестна.
  

• повышенная чувствительность к действующим веществам (ивакафтору, тезакафтору, элексакафтору) или к любому из вспомогательных веществ, входящим в состав препарата;
• нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Беременность

Имеются ограниченные и неполные данные клинических исследований о риске, связанном с приемом Трикафта или его отдельных компонентов, ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, у беременных женщин. Несмотря на отсутствие исследований о влиянии одновременного применения ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора на репродуктивную функцию животных; были проведены отдельные исследования о влиянии каждого активного компонента препарата Трикафта на размножение и развитие у беременных крыс и кроликов.

Поскольку исследования репродуктивной токсичности на животных не всегда предсказывают воздействие на человека, препарат Трикафта следует применять во время беременности только в случае очевидной необходимости, а ожидаемая польза превышает возможный риск применения.

Период грудного вскармливания

Информация о присутствии ивакафтора, тезакафтора или элексакафтора в материнском молоке, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока у матери отсутствует. Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор выделяются с молоком у кормящих крыс. Следует учитывать пользу от грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в препарате Трикафта и любые потенциальные нежелательные реакции для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от приема препарата Трикафта или патологического состояния матери.

Препарат Трикафта следует применять в период грудного вскармливания только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность

Не было исследований снижения фертильности при применении комбинации элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора; однако описаны отдельные исследования элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется (см. таблицу 2 и раздел 5.2). Необходимо тщательно следить за показателями функциональных печеночных проб.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) лечение препаратом не рекомендуется. Применение препарата Трикафта у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучали, однако ожидается, что экспозиция будет выше. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применять препарат Трикафта противопоказано.

Повышение активности печеночных трансаминаз и поражение печени

Сообщалось о развитии печеночной недостаточности, которая привела к трансплантации, у пациента с циррозом печени и портальной гипертензией во время приема препарата Трикафта. Следует избегать применение препарата Трикафта у пациентов с ранее существовавшим прогрессирующим заболеванием печени (например, цирроз, портальная гипертензия, асцит, печеночная энцефалопатия) за исключением тех случаев, когда ожидается, что польза превысит риски. В случае назначения препарата таким пациентам, следует тщательно следить за их состоянием после начала терапии.

У пациентов с муковисцидозом, принимавших препарат Трикафта, наблюдалось изолированное повышение активности «печеночных» трансаминаз и билирубина. В некоторых случаях повышение активности печеночных трансаминаз было связано с сопутствующим повышением уровня общего билирубина и/или МНО и привело к госпитализации пациентов для проведения вмешательства, в т.ч. пациентов, у которых в анамнезе не было ранее существовавшего заболевания печени.

У всех пациентов рекомендуется проводить оценку биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ и билирубин) до начала терапии препаратом Трикафта, каждые 3 месяца в течение первого года лечения и затем ежегодно. В случае значительного повышения показателей функции печени, например, уровень АЛТ/АСТ в 5 раз выше ВГН, или АЛТ/АСТ в 3 раза выше ВГН в сочетании с билирубином, превышающим ВГН в 2 раза, следует прекратить прием препарата и тщательно наблюдать за результатами лабораторных исследований до нормализации показателей. После нормализации биохимических показателей функции печени необходимо оценить соотношение "польза-риск" от возобновления терапии препаратом. Для пациентов, имеющих в анамнезе заболевания гепатобилиарной системы или повышение показателей функциональных проб печени, следует рассмотреть вопрос о более частом мониторинге.

Одновременное использование с индукторами CYP3A

Одновременное применение индукторов CYP3A значительно снижает экспозицию ивакафтора, а также может снизить экспозицию тезакафтора и элексакафтора и привести к снижению терапевтической эффективности препарата Трикафта. Поэтому совместное применение с мощными индукторами CYP3A не рекомендуется.

Одновременное использование с ингибиторами CYP3A

При совместном применении с мощными и умеренными ингибиторами CYP3A экспозиция ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора повышается. Поэтому при совместном применении с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A дозу препарата Трикафта следует уменьшить.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Применение препарата Трикафта у пациентов с муковисцидозом, перенесших трансплантацию органов, не изучалось. В связи с этим, препарат не рекомендуется назначать пациентам, перенесшим трансплантацию органов. Информация о взаимодействии с часто применяемыми иммунодепрессантами представлена в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Катаракта

Известны случаи приобретенного помутнения хрусталика глаза у пациентов детского возраста, получавших терапию препаратами, содержащими ивакафтор. Хотя в некоторых случаях присутствовали и другие факторы риска (такие как использование кортикостероидов, воздействие облучения), нельзя исключать потенциальный риск, связанный с приемом ивакафтора. У пациентов детского возраста, начинающих терапию препаратом Трикафта, рекомендуется проводить исходные и последующие офтальмологические обследования.

Вспомогательные вещества

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой голубого цвета, содержит лактозы моногидрат.

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У некоторых пациентов прием препарата Трикафта может вызвать головокружение. Пациентам, испытывающим головокружение, следует воздержаться от управления транспортным средством, работы с механизмами или любой деятельности, требующей повышенной концентрации, до исчезновения симптомов.

Возможное влияние других препаратов на ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор

Индукторы CYP3A

Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор являются субстратами CYP3A (ивакафтор является чувствительным субстратом CYP3A). Одновременное использование индукторов CYP3A может привести к снижению экспозиций и, как следствие, снижению эффективности препарата Трикафта. Совместный прием ивакафтора с рифампицином, мощным индуктором CYP3A, значительно снизил экспозицию ивакафтора (AUC) на 89%. Предполагается, что экспозиции тезакафтора и элексакафтора будут снижаться при совместном применении с мощными индукторами CYP3A. Поэтому совместное применение препарата Трикафта с мощными индукторами CYP3A не рекомендуется.

Примеры мощных индукторов CYP3A:

• рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Ингибиторы CYP3A

Совместный прием с итраконазолом, сильным ингибитором CYP3A, увеличивал AUC элексакафтора в 2.8 раза и AUC тезакафтора в 4.0-4.5 раза. При совместном применении с итраконазолом и кетоконазолом AUC ивакафтора увеличивалась в 15.6 раза и 8.5 раза соответственно. При совместном приеме с мощными ингибиторами CYP3A доза препарата Трикафта должна быть уменьшена.

Примеры мощных ингибиторов CYP3A:

• кетоконазол, итраконазол, позаконазол и вориконазол;
• телитромицин и кларитромицин.

Результаты продемонстрировали, что совместное применение с умеренными ингибиторами CYP3A может увеличить AUC тезакафтора и элексакафтора примерно в 1.9-2.3 раза и 2.1 раза соответственно. Совместное применение с флуконазолом увеличило AUC ивакафтора в 2.9 раза. При совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A доза препарата Трикафта должна быть уменьшена.

Примеры умеренных ингибиторов CYP3A:

• флуконазол;
• эритромицин.

Совместный прием препарата Трикафта с грейпфрутовым соком, который содержит один или несколько компонентов, умеренно ингибирующих CYP3A, может увеличить экспозицию ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора; поэтому во время лечения препаратом Трикафта следует избегать приема пищи или напитков, содержащих грейпфрут.

Ципрофлоксацин

Ципрофлоксацин не оказывал клинически значимого эффекта на экспозицию ивакафтора или тезакафтора и, как ожидается, не повлияет на экспозицию элексакафтора. Поэтому корректировка дозы не требуется при одновременном применении препарата Трикафта с ципрофлоксацином.

Возможность взаимодействия с белками-транспортерами

В исследованиях, проведенных in vitro, было показано, что элексакафтор является субстратом для эффлюксных белков-транспортеров Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но не является субстратом для OATP1B1 или OATP1B3. Предполагается, что сопутствующее применение ингибиторов Р-гликопротеина и BCRP не окажет существенного влияния на экспозицию элексакафтора из-за его высокой внутренней проникающей способности и низкой вероятности выведения в неизменной форме.

В исследованиях, проведенных in vitro, было показано, что тезакафтор является субстратом для транспортера захвата OATP1B1, эффлюксных транспортеров P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы. Тезакафтор не является субстратом для OATP1B3. Предполагается, что сопутствующее применение ингибиторов OATP1B1, Р-гликопротеина или BCRP не окажет существенного влияния на экспозицию тезакафтора из-за его высокой внутренней проникающей способности и низкой вероятности выведения в неизменной форме. Однако экспозиция M2-TEZ (метаболита тезакафтора) может увеличиваться при применении ингибиторов Р-гликопротеина. Поэтому при применении ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина) с комбинацией ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор следует соблюдать осторожность.

По данным исследований, проведенных in vitro, ивакафтор не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или P-гликопротеина. В условиях in vitro ивакафтор и его метаболиты являются субстратами BCRP. В связи с высокой внутренней проникающей способностью и низкой вероятностью экскреции в неизменном виде, предполагается, что совместное применение ингибиторов BCRP не повлияет на экспозицию ивакафтора и M1-IVА, в то время как любые потенциальные изменения экспозиции M6-IVА не будут клинически значимыми.

Возможное влияние ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор на другие лекарственные препараты

Субстраты CYP2C9

Ивакафтор может ингибировать CYP2C9, поэтому при совместном применении препарата Трикафта с варфарином рекомендуется надлежащий мониторинг МНО. К другим лекарственным препаратам, экспозиция которых может быть увеличена приемом препарата Трикафта, относятся глимепирид и глипизид; эти препараты следует применять с осторожностью.

Транспортеры

Совместное применение ивакафтора или ивакафтор+тезакафтор с дигоксином, чувствительным субстратом P-гликопротеина, увеличивало AUC дигоксина в 1.3 раза, что согласуется со слабым ингибированием P-гликопротеина ивакафтором. Прием препарата Трикафта может увеличить системную экспозицию лекарственных препаратов, которые являются чувствительными субстратами P-гликопротеина, что может усилить или увеличить продолжительность их терапевтического эффекта и возникновение нежелательных реакций. При одновременном приеме с дигоксином или другими субстратами P-гликопротеина с узким терапевтическим диапазоном, такими как циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус, следует соблюдать осторожность и вести надлежащий мониторинг.

Элексакафтор и M23-ELX ингибируют захват OATP1B1 и OATP1B3 по данным исследований, проведенных в условиях in vitro. Совместное применение препарата Трикафта может увеличивать экспозицию лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих транспортеров, таких как статины, глибурид, натеглинид и репаглинид. При одновременном применении с субстратами ОАТР1В1 или ОАТР1В3 следует соблюдать осторожность и проводить надлежащий мониторинг). Билирубин является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.

Гормональные контрацептивы

Было проведено исследование совместного применения препарата Трикафта с этинилэстрадиолом/левоноргестрелом, в ходе которого установили, что препарат не оказывает клинически значимого влияния на действие перорального контрацептива. Не ожидается, что препарат Трикафта окажет влияние на эффективность пероральных контрацептивов.

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°С.