Эффективность препарата «Везотил^®» по сравнению с препаратом «Золетил^® 100» в клинической анестезиологической практике

Е.А. Корнюшенков, Д.В. Вдовина, П.А. Анисимова, Е.В. Викторова
Ветеринарный онкологический научный центр «Биоконтроль», Анестезиологическое ветеринарное общество России – АНО ВИТАР.

Одними из самых распространенных к применению среди неингаляционных анестетиков являются комбинированные препараты на основе действующих веществ тилетамина гидрохлорида и золазелама гидрохлорид. Тилетамин-золазепам можно назначать для седации, кратковременной или умеренной анестезии, а так же для индукции перед газовой анестезией. Тилетамин и золазепам при совместном использовании вызывают диссоциативную анестезию, мышечную релаксацию и некоторую анальгезию.

Тилетамин вызывает каталепсию и диссоциацию. При этом принципы фармакодинамики тилетамина способны обеспечить достаточно высокий уровень анальгезии и значительную терапевтическую широту, поэтому он может быть использован как компонент анальгезии при различных видах хирургии, в том числе и максимально инвазивной. Большие дозы тилетамина вызывают угнетение сознания и хирургическую анестезию у кошек, у собак он способен вызвать судороги. Золазепам, в свою очередь, обладает атиконвульсивными и анксиолитическими свойствами и вызывает мышечную релаксацию. Он, как и все бензодиазепины, вызывает довольно слабую седацию у здоровых животных. Золазепам вызывает минимальное угнетение ЦНС и оказывает минимальное действие на ССС. Комбинация данных веществ снижает вероятность побочных эффектов, которые могли бы возникать, если бы они вводились отдельно.

Таким образом, комбинация тилетамина и золазепама дает седацию или общую анестезию у собак и кошек. После внутривенного введения анестезия наступает достаточно быстро – за 30-60 секунд. После внутримышечного введения эффект можно увидеть менее чем через 2-5 минут, а максимальный эффект наблюдается примерно через 10 минут. Продолжительность анестезии после внутримышечного или подкожного введения зависит от дозы, при этом низкие дозы (2-5 мг/кг) обеспечивают седативно-анестезирующее действие примерно на 15-20 мин. Разовая внутривенная доза длится 10-20 минут, а полное восстановление занимает 3-5 часов. Восстановление первоначально происходит за счет перераспределения, а инфузия или несколько болюсов продлевают продолжительность восстановления. В конечном итоге препарат выводится после метаболизма в печени, а метаболиты тилетамина и золазепама выводятся почками.

В связи с вышеизложенными свойствами комбинация тилетамина и золазепама зарекомендовала себя как эффективный и безопасный анестетик для применения в ветеринарной практике у разных видов животных, при проведении различных процедур, требующих, как седации, так и общей анестезии с анальгезией.

Практические рекомендации к использованию тилетамин-золазепам

• Вводная анестезия (в/в).
• Как самостоятельный анестетик для диагностических или малых хирургических процедур.
• Вводная анестезия у агрессивных и беспокойных животных (в/м).
• Рекомендации по дозированию относятся к препарату в целом.
• Эффективен при в/м и при в/в введении.
• Использовать глазную мазь.
• Не использовать у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией.
• Избегать применения у эпилептиков.
• Избегать применения у животных с повышенным ВЧД (травма, опухоль).
• Апноэстическое дыхание (апноэ при больших дозах или в комбинациях с пропофолом).
• Пробуждать животных в тихом, затемнённом и отапливаемом помещении.
• При премедикация Ацепромазином, альфа-2-агонистами или бензодиазепинами дозы препарата снижаются, а качество пробуждение улучшается.

Тем не менее непреодолимые обстоятельства, связанные с логистикой и наличием запрета на оборот ветеринарных препаратов ряда иностранных компаний, производители которых не получили сертификат GMP, привели к их дефициту и высокой стоимости. В связи с этим компанией ООО «ВЕТСТЕМ» был разработан препарат «Везотил^®» в качестве воспроизведенного препарата и аналога препарата «Золетил 100^®». В одном флаконе препарата «Везотил^®» содержатся действующие вещества: 250 мг тилетамина основания (эквивалентно 290,85 мг тилетамина гидрохлорида) и 250 мг золазепама основания (эквивалентно 281 мг золазепама гидрохлорида). Препарат разработан к выпуску в виде комплекта, состоящего из одного флакона с лиофилизатом и одного флакона с растворителем (вода для инъекций 5 мл). Таким образом действующий состав препарата «Везотил^®», форма применения и внешний вид полностью соответствуют препарату аналогу. В этой связи, нашей целью являлось проведение исследования на терапевтическую эквивалентность лекарственного препарата «Везотил^®» к препарату аналогу «Золетил^® 100».

Материалы и методы.

В период с 01.09.2023 г. по 01.12.2023 г. были выполнены исследования на 40 животных, проходивших плановое хирургическое лечение в ветеринарном онкологическом научном центра «Биоконтроль».

Анестезиологический протокол был стандартизирован для данного исследования. В качестве премедикации: у одной кошки и одной собаки в группе «Везотил^®» использовался Трамадол в дозе 2 мг/кг внутримышечно за 20 минут, в группе «Золетил^® 100» одна собака получала Ацепромазин 25 мкг/кг за 1 час до индукции. Остальные пациенты, входившие в исследование, премедикацию не получали. Индукция во всех исследуемых группах: «Везотил^®» или «Золетил^® 100» 1-1,5 мг/кг внутривенно болюсно, затем вводился пропофол 2-4 мг/кг до достижения релаксации, достаточной для интубации. Поддерживающая анестезия: «Везотил^®/Золетил^® 100» 1-1,5 мг/кг час, Изофлюран 1-2%.

В группе с препаратом «Везотил^®» принимали участие 10 собак в возрасте от 2,5 до 13 лет и 10 кошек в возрасте от 1,7 до 14 лет. Проводились хирургические вмешательства 2-3 степени анестезиологического риска по ASA-VITAR, в основном связанные с онкологическими заболеваниями (унилатеральная мастэктомия, новообразования кожи). Длительность нахождения в анестезии от 40 до 90 минут, у одной собаки – 20 минут. В ходе хирургического вмешательства все животные получали от 1,5 до 3 мг/кг в/в «Везотил». После индукции были отмечены незначительная саливация у трех собак, кратковременное падение артериального давления у 7 кошек и 1 собаки. Выраженная седация наблюдалась у всех исследуемых животных. Животное принимало боковое положение в среднем через 30 сек – 1 минуту, чтобы можно было брить пациента без его сопротивления. В ходе хирургического вмешательства наблюдалась умеренная гипотония у 5 кошек и двух собак (среднее АД 68-78 мм.рт.ст), которая компенсировалась самостоятельно, при окончании хирургического вмешательства и прекращении введении препарата «Везотил^®». Только у одной кошки потребовалось введение вазопресоров: норадреналин ИПС 0.1 мкг/кг/мин для стабилизации артериального давления. Пробуждение у исследуемых животных проходило гладко, без видимого возбуждения от 120 до 240 минут от начала анестезии. У одной собаки, которая находилась в анестезии наименьшее время пробуждение наблюдалось через 60 минут. У четырёх кошек (20% от всех исследуемых пациентов, 40% от исследуемых кошек) более длительно до 300 – 360 минут. У всех пациентов проводились исследования анализов крови (биохимия, коагулограмма и клинический анализ) перед хирургическим вмешательством и через сутки после. Отмечалось повышение ЩФ у 11 животных в среднем на 180%, АЛТ на 92% у 3 животных, АСТ на 213% у 7 животных. Данные изменения вероятнее всего связанны с хирургической травмой и требуют более обширных исследований. Так же у 2 кошек (на 28%) и 2 собак (на 22%) наблюдалась гиперфибриногенимия. Так как фибриноген это белок острой фазы, данные изменения так же могут быть связаны с хирургической травмой.

В группе контрольной с препаратом «Золетил^® 100» принимали участие 10 собак в возрасте от 4 до 10 лет и 10 кошек от 1 года до 15 лет. Проводились хирургические вмешательства 2-3 степени анестезиологического риска по ASA-VITAR в основном связанные с онкологическими заболеваниями (унилатеральная мастэктомия, новообразования кожи, 2 кошки с овариогистероэктомией). Длительность нахождения в анестезии от 30 до 90 минут. В ходе хирургического вмешательства все животные получали от 1,5 до 3 мг/кг «Золетил^® 100». После индукции у некоторых собак наблюдалась выраженная саливация (3 собаки), слабовыраженная седация в момент индукции у всех пациентов. В ходе оперативного вмешательства на первом этапе анестезии у 9 из 10 кошек (у 90% исследуемых кошек) наблюдалась умеренная гипотония, которая так же нивелировалась при прекращении введения препарата «Золетил^® 100». У большинства пациентов пробуждение проходило гладко. У 5 (50 %) собак наблюдалась саливация и возбуждение при пробуждении. Период пробуждения составил от 60 до 180 мин. У большинства пациентов проводились исследования анализов крови (биохимия, коагулограмма и клинический анализ) перед хирургическим вмешательством и на следующий день после. У восьми животных исследования в послеоперационный период провести не было возможности по причине желания владельцев забрать животных. У одной собаки с хроническим заболеванием печени через сутки наблюдалось выраженное повышение печёночных ферментов и щелочная фосфатаза. Изначально, щелочная фосфатаза была повышена на 323% и увеличилась на 661%, а АЛТ – на 68% и в последующем увеличилась до 857% от нормы. У четырех собак наблюдалось повышение билирубина на 190%, щелочная фосфатаза на 277%, АСТ на 195% от нормы. Надо отметить, что клинических симптомов развития печёночной недостаточности не было отмечено ни у одного из данных животных, однако надо учитывать этот фактор, как потенциальный говорящий о гепатотоксичности при использовании препарата «Золетил^® 100» у пациентов с сопутствующей печёночной недостаточностью. Для объективной оценки необходимы дополнительные исследование с большей группой исследуемых больных животных.

Выводы и обсуждение.

В сравнительной оценке препаратов «Везотил^®» и «Золетил^® 100» не было выявлено различий между необходимыми дозировками для достижения нужного уровня анальгезии. В сравнении с препаратом «Золетил^® 100», препарат «Везотил» давал более выраженную седацию при болюсном введение в индукцию, отмечалась выраженная релаксация пациента, что требовало введение меньших доз пропофола для осуществления интубации. Время пробуждения кошек в группе «Везотил» варьировалось от 60 до 360 минут и в среднем составило 259 минут. Время пробуждения собак варьировало от 60 до 180 минут и в среднем составило 137 минут. В группе «Золетил^® 100» время пробуждения у кошек варьировало от 60 до 240 минут и в среднем составило 171 минуту. Время пробуждения у собак варьировало от 60 до 180 минут и в среднем составило 110 минут. Критерием пробуждения считалось полное восстановление сознания, рефлексов, способность пациента принимать естественное положение.

Так же мы наблюдали, что препарат «Везотил^®» даёт менее выраженную саливацию при индукции и пробуждении и стадию возбуждения. Возможно более пролонгированный сон влияет на меньшую вероятность проявления эпизодов возбуждения при пробуждении, что является не редким явлением при применении диссоциативных анестетиков.

Оба исследуемых препарата показали влияние на гемодинамические показатели, наблюдалась гипотония в обоих исследуемых группах на первом этапе анестезиологического обеспечения, у 13 (60%) из 20 кошек и у 3 (15%) из 20 собак, наблюдалась умеренная гипотония, которая самостоятельно нивелировалась.

Резюмируя, исследователи сделали выводы подкреплённые клиническими данными о хорошей переносимости препарата «Везотил^®» собаками и кошками при внутривенной анестезии в сравнение с оригинальным препаратом.

График 1. Влияние препаратов «Везотил^®» и «Золетил^® 100» на ЧСС у кошек

График 2. Влияние препаратов «Везотил^®» и «Золетил^® 100» на ЧДД у кошек

График 3. Влияние препаратов «Везотил^®» и «Золетил^® 100» на АД у кошек

График 4. Влияние препаратов «Везотил^®» и «Золетил^® 100» на температуру тела у кошек

График 5. Влияние препаратов «Везотил^®» и «Золетил^® 100» на ЧСС у собак

График 6. Влияние препаратов «Везотил^®» и «Золетил^® 100» на ЧДД у собак

График 7. Влияние препаратов «Везотил^®» и «Золетил^® 100» на АД у собак

График 8. Влияние препаратов «Везотил^®» и «Золетил^® 100» на температуру тела у собак

Е.А. Корнюшенков, Д.В. Вдовина, П.А. Анисимова, Е.В. Викторова «Эффективность препарата «Beзотил^®» по сравнению с препаратом «Золетил^® 100» в клинической анестезиологической практике», опубликованной в журнале «VetPharma» № 4 (61), 2023-2024 (https://vetpharma.org/articles/25/9512/) републикуется с разрешения правообладателя ООО «ВЕТСТЕМ» (https://vetstem.ru/). Все права сохранены.

Список литературы:

1. Корнюшенков Е.А. Особенности фармакологии препаратов используемых при анестезии и интенсивной терапии собак и кошек / Корнюшенков Е.А. // Материалы XVIII Московского международного ветеринарного конгресса. – М., 2010. – С. 144-146.
2. Корнюшенков Е.А. Влияние комбинации различных схем тотальной внутривенной анестезии на кардиореспираторные показатели у собак / Корнюшенков Е.А., Данилевская Н.В., Лисицкая К.В. // Российский ветеринарный журнал. – 2011. - №1. – С. 13-14.
3. Корнюшенков Е.А. Использование препарата Пропован в качестве компонента внутривенной анестезии у кошек / Корнюшенков Е.А., Гимельфарб А.И. // Journal of small animal practice. – 2010. - №3. – С.41- 46. 
4. Корнюшенков Е.А. Фармакодинамические эффекты различных сочетаний пропофола с препаратами других групп при внутривенной анестезии собак: автореф. дис…канд. биол. наук. Защищено 30.06.2011 г. /Корнюшенков Е.А. – М.: ФГУ «ВГНКИ», 2011. – С.22.
5. Корнюшенков Е.А. Диссоциативные анестетики в клинике мелких домашних животных // Российский ветеринарный журнал. – 2015. - №3. - С. 38-40.
6. Корнюшенков Е.А. Общие вопросы анестезиологии и интенсивной терапии мелких домашних животных // Учебное пособие. – М.: Издательство ООО «Сам полиграфист», 2018 – 276 с.
7.  П. Уайт. Тотальная внутривенная анестезия /П. Уайт, Й. Смит. – М.: Бином, 2006. – С. 172.
8. Dugdale A. Veterinary anaesthesia / Dugdale A. – Wiley – Blackwell, 2010. – 392 p. 
9. Hall L.W. Veterinary Anaesthesia, 10^th ed. / Hall L.W., Clarke K. W., Trim C.M. – W.B. Sanders, London. – 2001. – 356 p.
10.  Seymour C. Canine and Feline Anaesthesia and Analgesia. Third edition // Seymour C., Duke-Novakovski T. BSAVA, 2016. – 464 p.

Источник