Пембролизумаб в комбинации с акситинибом почти вдвое снижает риск смерти при применении у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком в первой линии терапии

Компания MSD представила результаты исследования 3 фазы KEYNOTE-426, в котором пембролизумаб в комбинации с акситинибом применялся у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР) в первой линии терапии. Это первая комбинация противоопухолевых препаратов, позволяющая значительно улучшить общую выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и частоту объективного ответа (ЧОО) по сравнению с сунитинибом. Полученные различия были статистически значимы во всех прогностических подгруппах, включая группы низкого, среднего и высокого риска, независимо от экспрессии PD-L1.

Управление США по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) в приоритетном порядке рассмотрит заявку на регистрацию пембролизумаба в комбинации с акситинибом для применения у пациентов с распространенным ПКР в первой линии терапии. Рассмотрение заявки назначено на 20 июня 2019 года.

«Исторически сложилось так, что у пациентов с распространенным ПКР пятилетняя выживаемость составляет менее 10%. Учитывая агрессивный характер заболевания и плохой прогноз, полученные данные о выживаемости при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом дают пациентам с распространенным почечно-клеточным раком надежду на возможность эффективной терапии», — заявил доктор Томас Паулс [Thomas Powles], ведущий исследователь KEYNOTE-426, профессор онкологии, руководитель отдела исследований солидных опухолей в Институте рака Бартса [Barts Cancer Institute], директор Онкологического центра Бартса [Barts Cancer Centre].

Пембролизумаб в комбинации с акситинибом снижает риск смерти на 47%, значительно улучшая ОВ по сравнению с сунитинибом. Комбинация с пембролизумабом также демонстрирует снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 31% по сравнению с сунитинибом. ЧОО в исследовании составляла 59,3% у пациентов, которые получали пембролизумаб в комбинации с акситинибом, по сравнению с 35,7% в группе сунитиниба, при этом полный ответ наблюдался у 5,8% и 1,9%, а частичный – у 53,5% и 33,8% пациентов, соответственно. В группе комбинированной терапии пембролизумабом и акситинибом медиана продолжительности ответа не была достигнута. Результаты оценки ОВ, ВБП и ЧОО были сопоставимыми во всех группах риска и не зависели от экспрессии PD-L1. Наблюдаемый профиль нежелательных явлений оказался ожидаемым и соответствовал ранее наблюдаемому при применении пембролизумаба и акситиниба.

«На фоне практически двукратного снижения риска смерти особенно впечатляет, что польза от применения комбинации не ограничивается какой-то одной подгруппой пациентов: мы наблюдали общее улучшение выживаемости во всех группах риска и независимо от экспрессии PD-L1, — сообщил доктор Рой Бэйнс [Roy Baynes], старший вице-президент и руководитель отдела международных клинических разработок, главный медицинский специалист MRL (научно-исследовательского подразделения MSD). — Мы рады, что FDA рассмотрит эти результаты в приоритетном порядке, и надеемся, что регуляторные органы по всему миру также оценят их положительно. Мы искренне благодарны исследователям и пациентам за их участие в этом важном исследовании».

«Полученные результаты — это первый случай, когда применяемая схема лечения рака почки продемонстрировала более высокую общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования и частоту объективного ответа, чем при лечении сунитинибом. Что еще важнее – это новый вариант первой линии терапии», — подчеркнул д-р Брайан Рини [Brian Rini], автор публикации результатов KEYNOTE-426 в New England Journal of Medicine, специалист по терапевтической онкологии в онкологическом центре клиники Кливленда [Cleveland Clinic Cancer Center] и профессор медицины в Медицинском колледже Лернера университета Кейс Вестерн Резерв при клинике Кливленда [Cleveland Clinic Lerner College of Medicine of Case Western Reserve University].

Компания MSD проводит обширную программу клинических исследований по изучению пембролизумаба для лечения ПКР как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами.

Дизайн исследования и дополнительные данные об исследовании KEYNOTE-426

KEYNOTE-426 — это рандомизированное исследование 3 фазы (ClinicalTrials.gov, NCT02853331), проводимое в двух группах для оценки безопасности и эффективности пембролизумаба в комбинации с акситинибом в качестве первой линии терапии при распространенном или метастатическом ПКР по сравнению с сунитинибом. Двумя первичными конечными точками исследования были ОВ и ВБП; ключевыми вторичными конечными точками были ЧОО, безопасность, продолжительность ответа, 12-, 18- и 24-мес. ВБП и 12-, 18- и 24-мес. ОВ. Основные параметры эффективности дополнительно оценивались с учетом экспрессии PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (CPS) <1 [n = 325] и ≥1 [n = 497]). В рамках этого исследования 861 пациент, который по критериям IMDC имел низкий, средний или высокий риск (n = 269, n = 484, n = 108, соответственно), был рандомизирован для получения пембролизумаба по 200 мг внутривенно каждые три недели и акситиниба по 5 мг внутрь два раза в сутки в течение 24 месяцев (n = 432) либо сунитиниба по 50 мг внутрь один раз в сутки в течение четырех недель с последующим перерывом в лечении в течение двух недель (n = 429).

К моменту проведения первого промежуточного анализа, когда медиана наблюдения достигла 12,8 месяца, общая выживаемость в группе пембролизумаба была значительно выше, чем в группе сунитиниба (ОР = 0,53 [95% ДИ, 0,38–0,74]; р <0,0001). Рассчитанная 12-месячная общая выживаемость составила 89,9% (95% ДИ, 86,4–92,4) в группе комбинированной терапии по сравнению с 78,3% (95% ДИ, 73,8–82,1) в группе сунитиниба; 18-месячная ОВ составила 82,3% (95% ДИ, 77,2–86,3) и 72,1% (95% ДИ, 66,3–77,0), соответственно. Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп. Выживаемость без прогрессирования в группе комбинированной терапии также была значительно выше, чем в группе сунитиниба (ОР = 0,69 [95% ДИ, 0,57–0,84]; р = 0,0001). 12-месячная ВБП составила 59,6% в группе комбинированной терапии и 46,2% в группе сунитиниба; 18-месячная ВБП составила 41,1% в группе комбинированной терапии и 32,9% в группе сунитиниба. Медиана ВБП составила 15,1 месяца (95% ДИ, 12,6–17,7) в группе комбинированной терапии пембролизумабом и акситинибом по сравнению с 11,1 месяца (95% ДИ, 8,7–12,5) в группе сунитиниба.

Анализ ОВ в разных подгруппах пациентов продемонстрировал согласованность результатов в каждой из категорий риска IMDC (низкий, средний и высокий) (ОР = 0,64 [95% ДИ, 0,24–1,68]; ОР = 0,53 [95% ДИ, 0,35–0,82] и ОР = 0,43 [95% ДИ, 0,23–0,81] соответственно) и отсутствие зависимости от экспрессии PD-L1 (комбинированный показатель позитивности PD-L1 [CPS <1 [ОР = 0,59 (ДИ 95%, 0,34–1,03)] и CPS PD-L1 ≥1 [ОР = 0,54 (95% ДИ, 0,35–0,84]). Результаты оценки ВБП также были сопоставимы по этим же категориям риска IMDC (ОР = 0,81 [95% ДИ, 0,53–1,24]; ОР = 0,70 [95% ДИ, 0,54–0,91]; и ОР = 0,58 [95% ДИ, 0,35–0,94], соответственно), а также для опухолей с CPS PD-L1 <1 (ОР = 0,87 [95% ДИ, 0,62–1,23]) и CPS PD-L1 ≥1 (ОР = 0,62 [95% ДИ, 0,47– 0,80]).

Нежелательные явления, связанные с терапией (НЯ), 3–5 степени тяжести были отмечены у 62,9% из 429 пациентов, получавших лечение, в группе пембролизумаба и у 58,1% из 425 пациентов, получавших лечение, в группе сунитиниба. НЯ, приведшие к прекращению какой-либо терапии, имели место у 25,9% пациентов в группе комбинированной терапии пембролизумабом и у 10,1% пациентов в группе сунитиниба; у 8,2% пациентов была прекращена терапия и пембролизумабом, и акситинибом. Наиболее частыми НЯ 3–5 степени (отмеченными у ≥10% пациентов) были гипертензия (22,1%) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (13,3%) в группе комбинированной терапии пембролизумабом и акситинибом и гипертензия (19,3%) в группе сунитиниба.

Иммуноопосредованные нежелательные явления и инфузионные реакции любой степени тяжести были отмечены у 51,3% пациентов в группе комбинированной терапии и у 36,2% пациентов в группе сунитиниба. Наиболее частыми иммуноопосредованными нежелательными явлениями (отмеченными у ≥10% пациентов) были гипотиреоз (35,4%) и гипертиреоз (12,8%) в группе комбинированной терапии и гипотиреоз (31,5%) в группе сунитиниба. Случаи смерти, связанные с лечением, были отмечены у четырех пациентов в группе комбинированной терапии (миастения, миокардит, некротический фасциит, пневмонит [по 1 случаю каждый]) и у семи пациентов в группе сунитиниба (острый инфаркт миокарда, остановка сердца, фульминантный гепатит, желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, прогрессирование злокачественного новообразования, пневмония [по 1 случаю каждый]).