Мы уже говорили, как работают лекарства в целом и как нужно их дозировать. Сегодня же мы поднимем один из сложнейших моментов в использовании антибактериальных препаратов, а именно поговорим об их фармакокинетических и фармакодинамических особенностях.
Если не вдаваться в сложные определения, то фармакокинетика – это то, что организм делает с лекарством, а именно всасывает, распределяет и выводит, а фармакодинамика – это то, что лекарство делает с организмом, т.е. реализует свои терапевтические эффекты.
Когда мы говорим об антибактериальных препаратах, то под фармакодинамическими эффектами мы будем понимать токсический эффект и антибактериальный эффект в очаге инфекции. Выраженность антибактериального действия в очаге инфекции определяется фармакокинетикой препаратов и особенностями их взаимодействия с микробами при различных концентрациях. Предполагается, что количество микроорганизмов в очаге инфекции в каждый момент времени определяется соотношением концентрации антибиотика и уровнем его антимикробной активности в этой концентрации (Сидоренко С.В.)
Антибактериальные эффекты проявляются в разных вариантах:
1. Полное подавление видимого роста – это один из возможных вариантов и с ним все понятно
2. Действие на микроб субингибирующий концентраций, то есть концентраций меньших, чем МПК (минимальная подавляющая концентрация). Дело в том, что при действии этих концентраций в микробной клетке изменяется распределение энергии и она начинает тратиться на компенсацию частично угнетенных функций и уменьшается количество энергии на обеспечение жизненно-важных функций клетки и проявляется это множеством эффектов, самые показательные из которых – снижение скорости роста и уменьшение биомассы культуры в стационарной фазе роста.
Что это нам дает в практическом плане? Важнейшим эффектом субингибирующих доз антибиотиков является нарушение синтеза внешней мембраны, что проявляется в изменении морфологии микроба, (т.е. появляются овоидные, филаментные и другие формы) и снижается уровень продукции факторов вирулентности (адгезинов, факторов инвазии, токсинов и т.п.). Все эти изменения приводят к повышению чувствительности микробов к гуморальными клеточным бактерицидным факторам, а также резко снижают адгезивную способность микроорганизмов.
3. Часть антибиотиков проявляет в отношении на микробов бактерицидное действие, при концентрациях превышающих МПК. Выраженность бактерицидного действия характеризуется величиной МБК (минимальной бактерицидной концентрацией) – это концентрация, обеспечивающая отмирание 99,99% микробной популяции в течение периода наблюдения (чаще всего 8 – 12 часов).
Здесь антибиотики можно разделить на 2 группы:
a) Антибиотики, у которых бактерицидный эффект зависит от концентрации, т.е. скорость отмирания микроорганизмов под действием антибиотика прямо пропорциональна концентрации этого самого антибиотика. Сюда относятся фторхинолоны, аминогликозиды, метронидазол и азитромицин
b) Антибиотики, чей бактерицидный эффект зависит от времени. Превышение их концентрации выше определенного уровня не сопровождается усилением бактерицидного эффекта. Сюда относятся все бета-лактамы, макролиды, кроме азиромицина, линкозамиды и гликопептиды. (не пугаемся, в дальнейшем я объясню все это подробнее)
4. Кроме того имеются еще и персистирующие эффекты, самым известным из которых является постантибиотический эффект (ПАЭ), определенный как время задержки пролифирации микроорганизмов после их обработки антибиотиком как в ингибирующих, так и в субингибирующих концентрациях. Чтобы было понятно – возьмем 2 чашки с посеянными микробами, одну из которых обработаем антибиотиком, а потом каким-то образом удалим этот антибиотик – по сравнению с необработанной чашкой, рост в обработанной начнется заметно позже – это и есть постантибиотический эффект.
Он важен с практической точки зрения тем, что микроорганизмы, обработанные антибиотиком более чувствительны к бактерицидному действию фагоцитов.
Для чего мы сейчас во все это вникали и через все это продирались? Дело в том, что в процессе химиотерпаии происходит смена всех вариантов взаимодействия между микробом и антибиотиком (рисунок 1).
На стадии всасывания и распределения лекарственного вещества на микроб последовательно действуют субингибирующая, ингибирующая и бактерицидная концентрации. В период выведения последовательность становится обратной – бактерицидная, ингибирующая, субингибирующая и, если есть, постантибиотический эффект, т.е. после полного выведения антибиотика микробы не размножаются в период его действия.
Мы помним, что, за очень редким исключением, после однократного введения обеспечить эрадикацию всех микробов в организме невозможно, так как микробы могут находиться в биопленках, да и вообще они довольно социальные существа и у них есть пул клеток, которые находятся как бы в споре и не размножаются, а тихо спят, пока все остальные ведут веселую общественную жизнь, но как только популяция начинает гибнуть, тут же оживают и восстанавливают ее в том же объеме (эта гипотеза недавно получившая экспериментальное подтверждение). Так что антибактериальная терапия должна быть курсовой. А вот длительность этого курса определяется эмпирически, но об этом мы поговорим в другой раз.
