Как и любое лечение, применение АБП должно быть прогнозируемым. Это было достигнуто путем изучения in vitro антибактериального действия различных препаратов при экспериментальных инфекциях. Эксперименты проводились потому что с самого начала было очевидно, что сами по себе ни фармакокинетические ФК параметры (Cmax в сыворотке, Т1/2, площадь под фармакокинетической кривой AUC), ни фармакодинамические ФД параметры (ингибирующая, бактерицидная активность, ПАЭ) не позволяют осуществить прогнозирование. И, в итоге, благодаря экспериментам, высокая прогностическая ценность была выявлена у ряда комплексных фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) параметров.
В качестве ФК параметров наиболее информативной оказалась AUC, время, в течение которого концентрация антибиотика в сыворотке крови превосходит МПК (MIC) этого препарата в отношение возбудителя, а также Cmax – максимальная концентрация препарата в сыворотке крови.
(рисунок 2)
А из всего разнообразия ФД параметров оказалось достаточным использовать только значение МПК.
(рисунок 3)
Было также установлено, что для отдельных АБП и их групп характерна жесткая связь между отдельными параметрами, характеризующими специфическую активность АБП.
С чего все началось? W.Craig провел эксперимент на мышках, заразив их K.pneumonia и вызвав превмонию, которую стали лечить цефотаксимом с варьированием интервалов между введениями и разовыми дозами антибиотиков. Когда обработали результаты, то выяснилось, что обсемененность легких мышей микроорганизмами лучше всего коррелировала с длительностью интервала времени, в течение которого концентрация цефотаксима в крови превышала МПК (MIC) этого антибиотика в отношение возбудителя (Т>МПК = Time>MIC, % длительности интервала дозирования). Наибольшее снижение обсемененности наблюдали в случае, если концентрация цефотаксима превосходила МАК антибиотика а отношении клебсиеллы в течение 40% длительности интервала дозирования.
(рисунок 4)
Аналогичным образом были получены предикторы эффективности для большинства АБП основных классов.
Для антибиотиков, проявлявших in vitro бактерицидную активность, зависимую от концентрации, предиктором эффективности является показатель AUC/MIC (AUC/МПК) – к таким антибиотикам относятся аминогликозиды, фторхинолоны, метронидазол, азитромицин.
Для препаратов, проявляющих бактерицидную активность, зависимую от времени (бета-лактамы, макролиды, линкозамиды, гликопептиды), предиктором эффективности является время превышения МПК (Time > MIC)
(рисунок 5)
Для чего это нужно знать. Одно из самых перспективных направлений использования предикторов эффективности – корректировка схем применения антибиотиков.
Для бета-лактамов, как для препаратов с времязависимым бактерицидным эффектом и практически отсутствующем ПАЭ, очень важно, чтобы Time > MIC был больше 50 – 60% интервала дозирования, а при нейтропениях – выше 80%. Достигается это частотой введения антибиотика – а значит соблюдение интервалов введения здесь крайне необходимо (т.е. то о чем мы говорили в декабре в теории дозирования лекарств – бета-лактомы мы вводим строго по часам), а в тяжелых случаях (нейтропении) вообще идем на продленные инфузии препарата, потому что нам крайне важно удержать то самое время, когда препарат будет содержаться в состоянии выше МПК (это к вопросу о продленном введении карбопенемов – не надо их при тяжелых состояниях капать быстро, в идеале вообще бы через инфузоматы запускать).
Тот же самый предиктор эффективности характерен для макролидов (которые обладают постантибиотическим эффектом), линкозамидов и гликопептидов – все это мы вводим по часам.
Что касается концентрационно зависимых препаратов (фторхинолоны, аминогликозиды, метронидазол, азитромицин) предиктором эффективности является AUC/MIC + у препаратов этой группы очень выражен постантибиотический эффект. Эта особенность позволила доказать рациональность одноразового введения аминогликозидов в сутки, но обязательно с расчетом дозы на килограмм веса в сутки – нам нужна бактерицидная концентрация в организме сразу, а не большое количество дырок в ягодице, но с неработающими концентрациями препарата в крови. Так что аминогликозиды мы считаем на килограмм массы тела (если есть ожирение – то на идеальную массу тела) и вводим разово всю дозу.
Ну и еще одно коротенькое объяснение, по поводу бактерицидной активности времязависимых и концентрационно-зависимых препаратов. В проведенных экспериментах была выявлена определенная зависимость, когда для одних препаратов при повышении их концентрации бактерицидная активность увеличивалась, а для каких-то, после определенной концентрации наступало стационарное состояние.
Обратите внимание на хрестоматийный рисунок «кривых отмирания» P.aeruginosa при различных концентрациях препаратов.
(рисунок 6)
При действии тобрамицина и ципрофлоксацина пропорционально увеличению концентрации препаратов происходит ускорение отмирания культуры P.aeruginosa, а увеличение концентрации тикарциллина от 4 до 64 МПК не приводит к существенному отмиранию микроорганизма.
Про времязависимые эффекты мы поговорили выше в эксперименте с мышками с пневмонией, вызванной клебсиеллой.
При написании данной статьи использовались слайды, предоставленные С.В. Сидоренко в рамках семинара для клинических фармакологов в октябре 2010 на Альянсе клинических химиотерапевтов в Москве.
